BORT A, ROGLA G, PINAZO DURÁN MD, BORT S, CALVET J

En el estudio de la transmisión de cualquier carácter mendeliano de una generación a otra, se precisa el establecimiento de un árbol genealógico lo más completo posible (5) a fin de establecer su patrón de herencia. En distintos trabajos se ha intentado buscar este patrón de herencia en el ES con resultados dispares, lo que "a priori" puede ser atribuido a causas diversas entre ellas el número de familias disponibles, sesgo en la selección de las mismas y heterogeneidad genética y/o alélica del carácter, todo esto asumiendo que el ES fuera realmente un carácter mendeliano. En el caso del estudio de caracteres no mendelianos los estudios de gemelos y de adopción son particularmente interesantes. Como se ha señalado, diversos estudios sobre el ES coinciden con establecer el carácter familiar del mismo, aunque no el patrón de herencia (3-5). Además de las causas enumeradas anteriormente que podrían explicar estos resultados contradictorios aparecidos en el caso del estudio de caracteres mendelianos típicos, no hay que olvidar la posibilidad de que el ES realmente no lo sea, y esta hipótesis nos ha llevado a plantear el estudio del ES en este sentido y por tanto su análisis en gemelos.

Los estudios clásicos de gemelos mono y dicigóticos (MC y DC) permiten establecer el concepto conocido como la hereditabilidad del carácter, esto es, la proporción de la varianza del carácter atribuible a factores genéticos (6). Los gemelos MC son clones genéticamente idénticos, por tanto cualquier carácter genéticamente determinado debe ser concordante en ellos (a excepción de los caracteres resultado de mutaciones somáticas postcigóticas). Sin embargo en gemelos (DC) la semejanza genética sería la misma que la existente con cualquier otro descendiente (6-8).

En una búsqueda bibliográfica al respecto hemos visto que algunos trabajos se basan meramente en la descripción del trastorno y su presencia en varios miembros de la misma familia (9, 10) y los más avanzados tratan de establecer un nexo entre las características de la motilidad y otras particularidades de la función visual en gemelos (1, 5, 11). Por lo tanto, partiendo de algunos trabajos previos y asumiendo la herencia multifactorial del ES, esto es dependiente de dos o más locus, así como de factores ambientales, hemos procedido a su estudio mediante la recogida y procesado de las diversas peculiaridades del mismo en doce parejas de gemelos MC y DC procedentes de nuestro centro de trabajo que aceptaron ser incluídos en el presente estudio, a los que se diagnosticó como estrábicos según las características clínicas que nosotros consideramos determinantes en base a nuestra experiencia. Se establecieron diferencias y similitudes entre ambas cigosidades y se estudia qué cargo tiene el componente genético y ambiental en una y otra presentación.

El estudio minucioso morfológico (características del pelo y cejas, estructura del iris, altura, peso, apariencia general e imposibilidad de diferenciar los individuos entre sí) (12), bioquímico (determinación de isoenzimas: Esterasa D, Fosfoglucomutasa-1, Glioxalasa-1, Fosfatasa ácida eritrocitaria) (13) y genético (RFLP polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción del ADN) (14) determina las características de cada pareja. Basándonos principalmente en un criterio morfológico, como han hecho otros autores (15, 16) hemos clasificado las mismas en gemelos MC o DC. De un total de 12 parejas de niños, 3 eran MC y 9 DC. La anamnesis permitió identificar factores de riesgo familiares, anomalías de la gestación o del parto, enfermedades neonatales o agentes adversos que pudieran haber influido en la presencia y desarrollo del ES durante la infancia.

El examen oftalmológico completo (agudeza visual, motilidad, refracción/autorrefracción con y sin cicloplejía, estudio de la esteropsis, biomicroscopia del segmento anterior y medio, exploración de fondo de ojo, etc.) se efectuó en todos y cada uno de los componentes del estudio.

Estudiando la presentación del ES denominamos formas concordantes a aquellas en las que se presentó en ambos individuos y formas discordantes aquellas parejas en las que sólo un componente era estrábico. Por otra parte, dentro de las parejas concordantes hemos visto también cuantas de ellas tenían el defecto de forma especular (el ojo estrábico era distinto en cada uno de los miembros de la pareja) o bien el defecto se presentaba en el mismo ojo en ambos componentes.

Además se realizó a los parientes allegados una revisión oftalmológica complementaria en todos los casos en que ésta fue posible, así conseguimos la información oftalmológica precisa y efectuamos el árbol genealógico de casi la totalidad de las familias, ya que hay que resaltar el hecho de que dos de las parejas de gemelos eran adoptados.

Los datos se analizaron estadísticamente mediante el programa S.O.L.O. Statistics de Los Angeles CA (USA), aplicando el test "t" de student para estudiar diferencias entre los gemelos monocigóticos y dicigóticos y efectuando el análisis de la correlación mediante la introducción de 18 variables.

Las características más relevantes de las doce parejas de gemelos se reflejan en la Tabla I.

De los 24 niños estudiados, el ES se presentó en el 79% de forma que el 66% presentó este defecto antes del primer año de vida mientras que en un 33% la aparición del trastorno de la motilidad fue después del primer año. Cinco niños no presentaban estrabismo.

De las 12 parejas, 3 se clasificaron como MC (25%) frente a 9 DC (75%). Entre las parejas, todas tenían uno o los dos individuos con afectación de la motilidad ocular, de forma que en las 3 parejas MC el ES se manifestó en los dos componentes. En base a los criterios de este estudio y según la presentación del ES, rotundamente el 100% de los MC fueron concordantes, mientras que solamente 4 de las 9 parejas DC lo fueron. En cuanto a la cigosidad, el 66% de los MC concordantes eran especulares en contraste con el 50% de las parejas de DC concordantes (Fig. 1).

Fig. 1. Presentación del estrabismo en gemelos monocigóticos y dicigóticos.

De los 24 niños, el 75,1% padecía esotropía y solamente detectamos una exotropía (4,1%) que correspondía a unos gemelos DC discordantes para la presentación del ES. En cuanto a la dominancia, en 10 niños el Ol era dominante, en 6 dominaba el OD, cinco niños no sufrían desviación y dos gemelos DC tenían la forma alternante. Según la calidad de la desviación podemos considerar la aparición de una esotropía parcialmente acomodativa en 2 de las tres parejas de gemelos MC, además la esotropía se presentó antes o durante el año de edad en 2 de las 3 parejas MC (66%). También observamos un caso de microesotropía en una pareja MC, no detectando ninguna esoforia (Fig. 2).

Fig. 2. Porcentajes de la presentación y tipo de estrabismo en gemelos MC vs DC.

Analizando el defecto de refracción aparecieron 19 niños que precisaban corrección óptica (el 79% de la muestra total). De ellos, el 17% eran miopes y un 62% hipermétropes. Además fueron clasificados como anisométropes 6 de los 19 niños que presentaban defectos de refracción (hipermetropía severa: n=2 y miopía moderada-severa: n=4). El defecto de refracción fue concordante (igual en ambos miembros) y además también eran estrábicos siete de las parejas (5 eran hipermétropes y 2 parejas eran miopes) y si analizábamos la posibilidad de que fuesen MC frente a DC y concluimos que en el 100%de las parejas MC coincidía la p esencia de un defecto de refracción y un ES siendo ambas características concordantes, frente a un 44% en las DC (o lo que es lo mismo, solamente en 4 de las 9 parejas de los gemelos DC de este estudio) (Fig 3). Resumiendo, de las 12 parejas la presentación concordante para ambos defectos, el ES y la hipermetropía se daba en 5 gemelos, siendo 3 parejas MC y 3 DC. Por otra parte dos de las parejas eran estrábicos y miopes (siendo una pareja MC y otra DC). Anisométropes y estrábicos ambos componentes de la pareja eran también 3 casos (16.6%), uno pertenecía a gemelos MC y otro DC.

Fig. 3. Defecto de refracción y estrabismo en gemelos MC vs DC.

Respecto al tipo de desviación la concordancia se dio en el 100% de MC todos ellos en desviación convergente y en sólo el 44% de los DC. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a la concordancia, ojo desviado y presentación del ES antes del año de edad

La comparación de agudezas visuales medias inicial y final y el estudio de la estereopsis entre los gemelos MC y DC se pueden observar detalladamente en la Fig 4.

Fig. 4. Agudezas visuales y estereopsis en gemelos MC vs DC.

Además, cuando se estudiaron los antecedentes familiares del ES hemos visto que el 73% de los niños estrábicos estudiados los presentaban de forma que el 21% correspondía a MC y el 52% restante a DC. También cabe señalar que en 5 parejas, los antecedentes positivos provenían de la madre. Es interesante apuntar que dos parejas de gemelos eran adoptados y lo fueron por dos familias que adoptaron a ambos miembros de cada pareja (Fig. 5).

Fig. 5. Antecedentes familiares en el estrabismo (árboles genealógicos en MC y DC).

Además el examen del macizo cráneo-facial, globo ocular y anexos efectuado a los 24 niños permitió el diagnostico de un caso con microftalmos (4,1%). Otras anomalías craneofaciales que se presentaron en esta muestra fueron: el puente nasal plano y excesivamente ancho en 3 niños (12,5%) (de ellos una pareja de gemelos MC), implantación baja de los pabellones auriculares en 4 casos (16,6%) (dos gemelos DC), epicantus en 2 casos de gemelos (8,3%) MC y micrognatia en 2 niños (8,3%) (MC). Además en uno de los componentes de una pareja clasificada como DC se detectaron diversas malformaciones menores y recientemente se le ha diagnosticado un sarcoma tibial. No se ha identificado ningún síndrome mendeliano ni enfermedad general relacionada con su trastorno de la motilidad en ninguno de los niños sometidos a este estudio.

Todos los resultados del análisis de la correlación entre las diversas características que presentaban los individuos estudiados vienen expresados en las Tablas II y III respectivamente para gemelos MC y DC.

¿Qué ocurre en el resto de los casos del ES, en los que se han descartado las causas expuestas con anterioridad?

El problema viene caracterizado por el hecho de que al existir una gran variabilidad de fenotipos individuales se dificulta la predicción del riesgo de ocurrencia del ES en la descendencia de padres "no afectos". Cuando se plantea el estudio genético de un carácter, el primer paso es tratar de definir un patrón de herencia mendeliano. Diversos autores han intentado infructuosamente de definirlo en el ES y la conclusión en casi todos los trabajos es que aunque existe una base genética, su estudio no se puede abordar desde la perspectiva de la genética mendeliana. Así pues, actualmente parece existir unanimidad en estudiar el ES como carácter no mendeliano de herencia multifactorial, en la que intervendrían tanto factores genéticos como ambientales (4, 7-10, 21). Uno de los modelos más empleados en el campo de la genética no mendeliana, es el modelo poligénico umbral, propuesto por Falconer (14, 22) para el estudio de caracteres poligénicos discontinuos (dicotómicos). En este modelo se introducen dos conceptos fundamentales: 1 ) la susceptibilidad (variable continua que resulta de la interacción de factores genéticos y ambientales) y 2) el umbral. Según Falconer (22) la susceptibilidad de un carácter discontinuo no mendeliano sigue una distribución normal en la población, de modo que aquellos individuos cuya susceptibilidad esté por encima del umbral presentarán dicho carácter y los que estén por debajo no lo expresarán. Este modelo permite calcular dos parámetros: a) la hereditabilidad y b) el riesgo de incidencia, y se puede llevar a cabo mediante estudios clásicos con gemelos MC y DC, estudios de adopción y análisis de segregación (3, 4, 15, 16, 20, 21). Para la mayoría de los autores el modelo propuesto por Falconer es el que mejor se podría ajustar al estudio del ES.

Basándonos en los datos anteriormente expuestos y con la intención de profundizar en el conocimiento de la etiología del ES, seleccionamos una muestra compuesta por parejas gemelares en la que la prevalencia del ES era elevada (79,2% del total) Sin embargo, el problema que se nos planteó fue el tratamiento del ES como variable dicotómica, ya que los distintos criterios oftalmológicos que se utilizan para establecer el diagnóstico del mismo (foria, pérdida de fusión, etc.) no son variables dicotómicas sino continuas, de modo que es muy difícil el estudio del ES en este sentido. Como una fase preliminar, antes de diseñar futuras estrategias en el campo de la genética del ES, nos hemos planteado el estudio del ES en nuestras parejas gemelares y mediante una amplia revisión bibliográfica hemos intentado identificar los criterios clínicos y/o familiares que nos permitirían predecir la anticipación de su presentación en individuos de riesgo, es decir, qué síntomas o signos clínicos podríamos utilizar para predecir el grado de hereditabilidad, considerándolos bien individualmente o junto a otros factores.

En este sentido, resultan de gran utilidad los trabajos de Mash y cols. (23) quienes tratan el ES desde el punto de vista de la genética cuantitativa. Mediante análisis de segregación, estudian las similitudes y diferencias en la expresión familiar de las medidas de convergencia y divergencia en la exo y esotropía, concluyendo que en la esotropía las medidas de convergencia muestran una mayor hereditabilidad que las de divergencia, no obteniendo resultados concluyentes respecto a la exotropía. Otro criterio oftalmológico que según diversos autores presenta un marcado carácter predictivo es el defecto de refracción (5, 8, 10, 17, 23-25) pero esto supondría ampliar este tipo de estudios en otro trabajo similar al que presentamos, y por lo tanto no profundizaremos en ello.

Los estudios en gemelos parten del hecho de que los MC tienen exactamente la misma carga genética. La concordancia del ES en gemelos MC frente a DC, apoya el carácter genético del carácter, mientras que la discordancia en MC sugiere causas medio-ambientales (26, 27). No habría que olvidar la posibilidad de una mutación postcigótica, así como el caso de penetrancia incompleta En lo que respecta a este trabajo, fueron concordantes para el ES ambos miembros en un 58,3% de las parejas. Hemos detectado la concordancia del ES en el 100% de las parejas MC frente a un 44,4% de las DC, lo que apoya su carácter hereditario (ver Fig 1 y Tabla II). Reconocemos que hablar de concordancia del ES en gemelos tendría un interés muy limitado y por las razones expuestas sería más correcto hablar de concordancia o no-concordancia de las distintas dimensiones clínicas del ES. Esto nos va a permitir identificar qué dimensiones tienen carácter predictivo y además estimar la hereditabilidad del carácter a partir del estudio de la varianza. Sin embargo, dado el limitado tamaño de nuestra muestra el tratamiento estadístico de los datos se ha efectuado con el fin de establecer una correlación múltiple entre los distintos criterios empleados en el diagnóstico del ES en gemelos MC y DC.

Al estudiar la concordancia entre el defecto de retracción y la aparición del ES en nuestros gemelos hemos encontrado una correlación fuertemente positiva entre la presencia de ametropías y la presentación del ES. En 7 de las 12 parejas existía una concordancia para ambos, el ES y el defecto refractivo, y además el 100% de los MC vs el 33% de los DC lo eran. Weekers y cols. (11) solamente encontraron el 43% de concordancia en MC para el ES, sin embargo describieron que un 87% de los MC eran concordantes para la ametropía concluyendo que la herencia del ES era altamente dependiente del defecto de refracción, presentando éste un claro carácter hereditario. Otros trabajos al respecto también se inclinan por esta hipótesis (23, 24, 27). Respecto al estudio de los antecedentes familiares del ES, hemos visto que el 73% los poseían. Los padres tenían o habían padecido el defecto de la motilidad en el 50% de las parejas, y sólo en dos de ellas el defecto se presentaba en ambos progenitores, datos que concuerdan con los de otros estudios anteriores (5, 7, 8, 11, 20, 24, 26).

Nuestros datos parecen confirmar el componente hereditario del ES y su carácter poligénico. El paso siguiente sería cómo descifrarlo. Lo más importante es definir el cuadro clínico del ES con mayor base genética, al igual que se hace con otros caracteres poligénicos como el alcoholismo, el cáncer o la diabetes. Según las referencias bibliográficas y los resultados del presente trabajo, hemos observado que el carácter convergente de la desviación, los antecedentes familiares y el defecto de refracción son los signos clínicos con mayor carácter predictivo (23), estos criterios definirían el cuadro clínico del ES a estudiar. Otro aspecto muy interesante que habría que definir es la edad de aparición del ES, aspecto que revisa ampliamente Von Noorden (1). Este autor sólo considera estrabismo infantil o congénito aquel caso en los que la correspondencia retiniana anómala esté presente en un niño con funciones sensoriales inmaduras, sin ninguna otra anomalía orgánica y que además se acompaña de antecedentes familiares claros de ES. Este aspecto es especialmente interesante pues nos sirve de punto de partida para el planteamiento de una hipótesis de trabajo a partir del modelo umbral de Falconer (14, 21), de forma que durante el desarrollo uterino los ejes visuales no están establecidos y en un momento determinado de la evolución actúan una serie de factores ambientales, genéticos, etc. y se produce el alineamiento. Este mecanismo podría explicar la elevada prevalencia de trastornos oculomotores que acaban por corregirse y que en realidad no son formas de ES. En este sentido, hay que citar a Fraser (28) que planteó una interesante hipótesis en relación a la fisura palatina, de forma que todos los embriones poseerían una fisura palatina en estadios iniciales, aunque tendería a corregirse siguiendo un patrón normal de desarrollo. Esta hipótesis permite plantear la existencia de factores de susceptibilidad, de modo que alteraciones en los mismos darían lugar a que no se estableciese el eje visual y por lo tanto aparecería el ES.

La eterna polémica de si los trastornos sensitivos son previos a los motores o viceversa sigue presente, aunque si aceptáramos la hipótesis planteada con anterioridad la mayor frecuencia de anomalías sensoriales (aunque deriven o no en el ES) y el marcado carácter hereditario que parecen exhibir las alteraciones oculomotoras, induciría a pensar que cualquier cambio en los factores de susceptibilidad podría hacer que la falta de fijación derivase en ausencia de visión binocular y aparición de trastornos motores secundarios. Aunque estas sugerencias pueden ser discutibles, sin embargo creemos que son una posibilidad a tener en cuenta en el estudio de la herencia del ES.

La identificación de genes de susceptibilidad, se realiza mediante estudios de "affected sib pair" y estudios de asociación, destacando dentro de estos últimos el HRR (Haplotype Relative Risk) y el TDT (Transmission Disequilibrium Test) (14). El estudio genético de los caracteres poligénicos se verá facilitado por la identificación a corto plazo de la mayor parte de los genes que son codificados en el genoma humano, de los que aproximadamente 2.000 se expresan especificamente en el globo ocular (29) así como por el creciente número de marcadores genéticos disponibles en las bases de datos. Son muchos los ejemplos que ponen de manifiesto el enorme avance que se está realizando en el conocimiento de las bases genéticas de la patología ocular, concretamente de síndromes mendelianos mediante análisis clásicos de ligamiento, como la distrofia macular recesiva de Stargardt (30), distrofias corneales (31) o el glaucoma primario de ángulo abierto (32). También son muchos los ejemplos de patologías motoras y sensitivo-motoras para las cuales se ha identificado el defecto genético, como la distrofia muscular de Duchenne-Becker o la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (14). Sin embargo estos ejemplos son de utilidad limitada en el caso del ES, dada su gran variabilidad fenotípica y la ausencia de un patrón mendeliano que permita la aplicación de los estudios clásicos de ligamiento, de modo que su estudio partiría de la aplicación de modelos no mendelianos y complejos tratamientos estadísticos, para identificar genes de susceptibilidad, al igual que se hizo en el caso del cáncer.

En resumen, en este trabajo hemos intentado resaltar la importancia de los estudios del ES y sus distintas dimensiones clínicas en gemelos MC y DC. Nuestros resultados sugieren una fuerte concordancia entre la presentación del ES en gemelos MC y una fuerte correlación entre la presentación del ES convergente, los antecedentes familiares y el defecto de refracción, tanto en MC como DC, lo cual nos ha llevado a concluir que éstos son los signos clínicos que poseen mayor carácter predictivo para la expresión del ES. Estas características serán las más relevantes para precisar los criterios clínicos que deben ser utilizados tanto en estudios de análisis de segregación como en la posible identificación de genes de susceptibilidad en el contexto de las futuras investigaciones relacionadas con el conocimiento de la genética del ES.

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