Fig. 1. Anomalías cráneo-faciales originadas por el abuso gestacional del alcohol. "Facies" típica del síndrome alcohólico fetal.
Acta Estrabológica 1998
BOSCH R, STRÖMLAND K, HELLSTRÖM A, PINAZO-DURÁN MD
ESTUDIO DE LA MOTILIDAD OCULAR EN EL SÍNDROME ALCOHÓLICO FETALRESUMEN
El diagnóstico del síndrome alcohólico fetal (SAF) se ha efectuado a lo largo de la historia basándose en el antecedente de abuso de alcohol materno, retraso en el crecimiento, déficits neurológicos y malformaciones craneofaciales. Las descripciones coinciden con la presentación de una "facies" característica en niños nacidos de madres alcohólicas crónicas. En el presente trabajo nos planteamos estudiar el estado de la musculatura ocular extrínseca y la función visual en un grupo de 38 niños con SAF procedentes de nuestras respectivas áreas de trabajo (GSAF) comparándolas con un grupo control de la misma edad y sexo (GC) n=38. Un modelo experimental del SAF en la rata se utilizó para analizar el desarrollo del globo ocular y nervio óptico tras la exposición prenatal al etanol (GETOH) administrado en dieta líquida (35% p/v) y un grupo de ratas de alimentación paralela, en el que la ingesta del alcohol etílico se sustituyó por carbohidratos y que se utilizó como control nutricional (GPC). El 65% del GSAF presentó afectación ocular frente a un 18% del GC. El estrabismo, nistagmus y blefaroptosis estuvieron significativamente elevados en el GSAF con respecto al GC (p<=0.001). 31,8% del GSAF frente al 13,1% del GC presentaron esotropía, mientras que el 13,1% del GSAF frente al 5,2% de los controles manifestaron exotropía. La agudeza visual monocular era significativamente inferior en los expuestos al tóxico con respecto al GC (p<=0.001). En la exploración funduscópica destacaron la hipoplasia del nervio óptico, la distrofia retiniana y la sinuosidad vascular anómala. Los resultados del modelo experimental muestran la disminución del peso y tamaño del globo ocular en el GETOH frente al GPC durante todo el desarrollo (p<=0.001). El estudio ultraestructural demostró la disminución significativa del área transeccional del nervio óptico expuesto al tóxico respecto al GCP (p<=0.001). El examen oftalmológico de los niños con SAF y los hallazgos del modelo experimental de exposición prenatal al etanol sugieren que las alteraciones oculomotoras y anomalías del globo ocular y anexos son un hallazgo frecuente en el curso de la exposición gestacional al alcohol, enfatizando la necesidad de incluir este tóxico en la anamnesis preliminar para este tipo de patologías.
PALABRAS CLAVE:Estrabismo, síndrome alcohólico fetal, alcoholismo gestacional.
OCULAR MORTILITY IN FETAL ALCOHOL SYNDROME
SUMMARY
Throughout history the diagnosis of fetal alcohol syndrome (FAS) was mainly based on the maternal alcohol abuse during pregnancy, delay in growth, neurological anomalies and craniofacial malformations. These descriptions agree with the appearance of a characteristical face in children born to chronic alcoholic women. The aim of the present study was to analyse the ocular motility and visual function in a group of 38 children with FAS from our two areas (FASG). A comparison was done with a control group of 38 children of the same age and weight (CG). An experimental model of FAS was used to analyse the eye and optic nerve development in a group of rats fed on a liquid diet containing 35% w/v of etanol (ETOHG) and the corresponding control group (NPG) which was fed in parallel with a carbohydrate-based diet. 65% of the GFAS showed any ocular anomaly vs 18% of the CG. Strabismus, nistagmus and blepharoptosis were significantly higher in the FASG than in the CG (p<=0.001). 31.8% of the FASG and 13.1% of the CG displayed esotropia while 13.1% of the FASG and 5.2% of the CG showed exotropia. The visual acuity was significantly lower in the ETOHG than in the NPG (p<=0.001). The ophthalmoscopical examination revealed that the optic nerve hypoplasia, retinal distrophy and tortuosity of the retinal vessels were the most frequent findings. Data from the experimental model showed that the eye size and weight from the ETOHG were significantly lower than those from the NPG of rats. Ultrastructural approaches revealed that the optic nerve crosssectional area values were significantly smaller in the ETOHG than in the NPG. Our clinical and experimental results strongly suggest that the oculomotor anomalies and eye and adnexa abnormalities were a frequent finding in the course of the gestational alcohol exposed individuals. These results emphasyze the requirement of including this toxic agent in the preliminary anamnesis for this one and other related pathologies.
KEY WORDS: Strabismus, fetal alcohol syndrome, gestational alcoholism.
INTRODUCCIÓN
Todas las descripciones clínicas de los niños nacidos de madres alcohólicas crónicas coinciden con la presentación de un recién nacido de bajo peso que posee una "facies" característica. Aunque los efectos nocivos del abuso de alcohol sobre el organismo en desarrollo habían sido sospechados a lo largo de la historia, la triada patognomónica: malformaciones cráneo-faciales, retraso mental y déficits en el crecimiento, fue establecida en 1973 y denominada síndrome alcohólico fetal (SAF) por Jones y Smith (1).
A partir de entonces surgieron diversos trabajos epidemiológicos y experimentales que analizaban las consecuencias de la exposición gestacional al alcohol (2-6). La presentación de anomalías cráneo-faciales incluía la descripción por parte de los pediatras y especialistas en el tema, de una elevada prevalencia de epicantus, blefarofimosis, microftalmos, colobomas y puente nasal exageradamente ancho, entre otros. Sin embargo no se efectuaron estudios oftalmológicos sistematizados hasta varios años después. El examen oftalmológico de los niños que padecían SAF demostró la disminución significativa de agudeza visual, elevada incidencia de defectos de refracción, presencia de anomalías de los segmentos anterior y medio y alteraciones del fondo ocular, cuando los niños con diagnostico del SAF se compararon con controles de la misma edad y sexo nacidos de madres que no habían ingerido bebidas alcohólicas durante el embarazo (7-10).
En el presente trabajo nos planteamos estudiar la motilidad ocular extrínseca y la función visual en un grupo de niños que padecían el SAF y que procedían de nuestras respectivas áreas de trabajo (GSAF) para compararlas con un grupo control pareado (GC). Pretendemos demostrar que el alcohol, como agente teratógeno puede provocar la aparición de trastornos de la motilidad ocular y para ello compararemos nuestros resultados clínicos con los datos experimentales procedentes de un modelo de exposición prenatal al etanol en la rata Wistar con el fin de desligar los efectos propios del etanol de la coexistencia de otros posibles tóxicos o bien de las posibles alteraciones del estado nutricional.
MATERIAL Y MÉTODOS
Treinta y ocho niños de ambos sexos y de edades comprendidas entre 9 meses y 19 años al momento del examen (media 10±4 años) y procedentes del área de Göteborg (Suecia) y la Comunidad Valenciana, fueron incluídos en este estudio. Salvando las posibles diferencias étnicas, el diagnóstico de SAF fue efectuado por pediatras especializados en el tema. El examen fue llevado a cabo por oftalmólogos con experiencia en oftalmología pediátrica y todos los procedimientos se ajustaron a las normas de la declaración de Helsinki para la investigación clínica y epidemiológica. Dada la frecuencia de niños hiperquinéticos y con retraso mental evidente, la exploración por lo laboriosa fue protocolizada de forma particular (7, 11).
El examen oftalmológico fue efectuado en tres grupos de niños: 1) 38 niños con SAF nacidos de madres con ingesta abusiva de alcohol durante el embarazo (GSAF). 2) grupo control-1 de 38 niños de la misma edad y sexo, nacidos de madres sin contacto con bebidas alcohólicas durante su gestación (GC-1) y 3) grupo control-2, de 30 niños seleccionados al azar de un grupo con bajo peso al nacimiento (GC-2). Se exploró el macizo cráneo-facial, globos oculares y anexos. Principalmente se examinó el estado de la motilidad ocular, agudeza visual, refracción/autorrefracción sin y con cicloplejía, estereopsis, biomicroscopia del segmento anterior y medio y exploración del fondo ocular llevando a cabo una evaluación cuantitativa de los discos ópticos y de la vascularización retiniana.
El modelo experimental se desarrolló en la rata Wistar (5, 12-14) se ajustó a los requerimientos de la CE para este tipo de estudios de investigación animal. 8 ratas hembras de la raza Wistar y en edad juvenil (200 g de peso) se aclimataron a las condiciones de laboratorio durante una semana y fueron divididas en 2 grupos: 1) 4 ratas que recibieron una dieta líquida en las que el etanol (5% peso/volumen) aportó el 35% de las calorías diarias (GETOH) 2) 4 ratas que fueron alimentadas con dieta liquida conteniendo maltosa-dextrina en la misma proporción que el etanol en el grupo anterior y que se condujo como grupo control nutricional paralelamente alimentado (GCN). Las ratas se mantuvieron con esta alimentación durante 6 semanas, anotando diariamente su ingesta y peso corporal. La alcoholemia se midió en la sangre obtenida de la cola los días 7, 14 y 21 de gestación y se analizó por cromatografía de gases (5). Luego se aparearon y se llevó un control estricto durante toda la gestación. El día 21 de gestación (G21) 2 ratas de cada grupo fueron sacrificadas por decapitación para obtener los fetos. Estos fueron examinados, pesados, determinada su alcoholemia y clasificados. 4 fetos de cada rata, de ambos grupos, fueron decapitados para obtener los globos oculares y nervios ópticos. Unos se destinaron a mediciones para obtener diversos parámetros del desarrollo y otros se procesaron para técnicas de microscopía óptica y electrónica incluyendo las piezas en resina EPON para obtener secciones semifinas y ultrafinas y proceder al examen microscópico correspondiente. Tras el parto de las otras 2 ratas gestantes sus crías se dejaron con las respectivas madres durante la lactancia, sacrificándolas los días 4 y 7 postnatales (P4 y P7), obteniendo los globos oculares y nervios ópticos siguiendo el procesamiento anteriormente citado y descrito en varios trabajos anteriormente publicados, junto a la descripción del modelo experimental (13-15).
Todos los datos fueron analizados estadísticamente mediante el programa SOLO statistics, de Los Angeles CA, USA. Las diferencias entre grupos fueron analizadas mediante el test "t" de Student.
RESULTADOS
Además de los signos patognomónicos del síndrome alcohólico fetal (retraso psicomotor, déficits en el crecimiento y desarrollo y anomalías cráneo-faciales) que se reflejan en la figura 1, el 65% del GSAF presentó afectación ocular en mayor o menor grado frente a un 18% del GC que aunque padecían algún trastorno ocular no manifestaban ningún signo del síndrome tóxico gestacional, como ocurrió en el caso de los niños del grupo control (Tabla I). El estrabismo, nistagmus y blefaroptosis estuvieron significativamente elevados en el GSAF con respecto al GC (p<=0.001). Cuando se analizó la desviación ocular se observó que un 31,5% del GSAF frente al 13,1% del GC presentaban esotropía y 13,1% del GSAF frente a 5,2% de los controles presentaron exotropía (Fig. 2). La mayor incidencia de las esotropías nos confirmó que un elevado número de niños manifestaba el trastorno oculomotor antes del primer año de vida, confirmando la etiología congénita de la alteración oculomotora.
Fig. 1. Anomalías cráneo-faciales
originadas por el abuso gestacional del alcohol. "Facies" típica del síndrome
alcohólico fetal.
Fig. 2. Estudio de la desviación
ocular relacionada con la exposición prenatal al alcohol GSAF (n=38) vs GC (n=38).
Porcentajes.
Por otra parte, la agudeza visual monocular era significativamente inferior en los expuestos al tóxico con respecto al GC (p<=0.0001) (Fig. 3) y en la exploración funduscópica destacaron la hipoplasia del nervio óptico, distrofia retiniana y sinuosidad vascular anómala. La hipoplasia del nervio óptico fue diagnosticada en el 56% de los niños del GSAF y en ninguno de los controles (Fig. 4). Otros hallazgos significativos fueron: cataratas, displasia macular, coloboma uveal, vítreo primario hiperplásico, glaucoma, microftalmos, etc.
Fig. 3. Agudeza visual monocular en el
grupo de niños SAF vs controles. *p£0,01 y **p£0,001.
Fig. 4. Hipoplasia del nervio óptico
en el SAF.
El modelo experimental en la rata demostró la disminución del peso y tamaño de los animales expuestos al etanol frente a los controles (p<=0.001) (Fig. 5A y 5B). Además, el tamaño y peso del globo ocular y nervio óptico fueron significativamente inferiores en el GETOH que en el GC durante todo el desarrollo (p<=0.001) (Fig. 5C y 5D). La obtención de los nervios ópticos y su procesamiento para técnicas de microscopía óptica y electrónica demostró que la sección transversal del nervio óptico era significativamente menor en los animales expuestos que en los controles y que este déficit se presentaba de forma constante durante todo el desarrollo de la rata (p<=0.001) (Fig. 6).
Fig. 5. Desarrollo de la rata prenatal
y postnatalmente expuesta al etanol. A) Peso corporal (g). B) Peso cerebral (mg). C) Peso
globo ocular (mg). D) Tamaño nervio óptico (área media sección transversal (mm).
Fig. 6. Desarrollo del nervio óptico
de la rata prenatal y postnatalmente expuesta al etanol. Secciones transversales y
semifinas. Tinción con azul de touldina. Barra=0,45 mm. La diferencia del tamaño del nervio óptico es evidente en el grupo
ETOH frente al control el día 21 de gestación.
Por lo tanto, nuestros hallazgos en el animal experimental confirman que el grupo expuesto al etanol durante el desarrollo pre y postnatal sufrió déficits en el crecimiento y anomalías del macizo cráneo-facial y globo ocular y de forma similar a las descripciones efectuadas en los niños que padecen el SAF, reproduciendo las características morfológicas y morfométricas de la dismorfogénesis del globo ocular y del nervio óptico, cuya manifestación más usual fue un nervio óptico hipoplásico.
DISCUSIÓN
Las mujeres que ingieren bebidas alcohólicas durante el embarazo corren el riesgo de tener hijos que muestren un patrón de malformaciones que pueden oscilar desde leves anomalías hasta manifestaciones multiorgánicas, las cuales en su máxima expresión constituyen el síndrome alcohólico fetal (1-4). La frecuencia estimada del SAF es más o menos similar en los paises industrializados, oscila entre 1 a 2/1000 niños nacidos vivos, siendo el alcohol la primera causa conocida y evitable de retraso mental y malformaciones congénitas (16, 17). Sin embargo, la falta de reconocimiento de los signos patognomónicos de este síndrome (aunque de ninguna manera quiera significar la inexistencia de estos niños), unido a la ausencia de trabajos epidemiológicos en nuestro país nos han llevado a establecer una colaboración con la Universidad de Göteborg, en Suecia, donde se han efectuado la mayoría de los trabajos oftalmológicos sobre el SAF que se han publicado en la literatura mundial (7, 8, 11, 17-19). En este país escandinavo 1/600 niños tienen el síndrome completo y aproximadamente 10 niños nacen cada año en Göteborg de madres alcohólicas (17). No creemos que estos datos sean muy diferentes en el resto de paises de Europa. Sin embargo, el desconocimiento del cuadro típico del FAS (ver Fig. 1 y Tabla I) hace que muchos niños sean diagnosticados como posible "sufrimiento fetal" y/o malformación congénita de origen desconocido y además como niños difíciles por educadores y psicólogos.
En el presente trabajo hemos efectuado el examen oftalmológico a 38 niños afectos del SAF y hemos descrito la elevada incidencia de anomalías oculares (65% de la muestra) con respecto a los controles de la misma edad y sexo (18% afectación ocular de cualquier tipo) procedentes de mujeres que no habían ingerido bebidas alcohólicas durante la gestación. Esta diferencia entre ambos grupos es realmente notable. Por un lado, teniendo en cuenta la especial vulnerabilidad del sistema visual durante el desarrollo, la exposición al tóxico durante la embriogénesis y período perinatal explicaría "per sé" la alteración en los patrones de morfogénesis ocular. Durante las primeras 8 semanas tras la concepción, todos los órganos y sistemas vitales han comenzado a desarrollarse, de manera que la placa neural comienza a formarse en la tercera semana y el macizo facial y el primordio ocular aparecen alrededor de la cuarta semana. El desarrollo del embrión continúa y existe otro período vital para el desarrollo del SNC y estructuras relacionadas con él, y que abarca desde el tercer trimestre de gestación hasta el nacimiento y período perinatal (20) en el cual se desarrollan las células neurogliales y se produce la mielinización axonal. Basándonos en estos hechos, podríamos especular que los efectos teratogénicos del alcohol comienzan probablemente durante el período embrionario precoz y continúan a través de toda la gestación, lo cual hemos podido comprobar con el modelo experimental de SAF en la rata, donde hemos constatado la disminución en el peso y tamaño del animal, tanto en el período prenatal como postnatalmente, expuesto al etanol frente a los controles. También hemos podido comprobar la disminución en tamaño y peso del globo ocular durante todo el desarrollo, en los ojos expuestos pre y postnatalmente al etanol, datos que coinciden con nuestros experimentos anteriores (13-15, 19) (ver figuras 5 y 6).
Por otra parte, teniendo en cuenta que el estrabismo, nistagmus y blefaroptosis estaban presentes en el 45% de los niños que padecían el síndrome y solo en el 18% de los controles y que el 31,5% eran esotropías frente a un 5,2% de exotropías, es fácilmente valorable que el alcohol haya inducido una anomalía, bien motora o sensorial, en los ojos expuestos. Otros autores también han descrito la frecuencia de anomalías oculomotoras en los hijos de madres alcohólicas (7-10, 15, 17) enfatizando la necesidad de incluir este tóxico como una de las posibles causas de este tipo de patologías. En este sentido, un grupo de investigadores estadounidenses han descrito recientemente el retraso en la maduración del núcleo del III par y una disminución significativa de la densidad neuronal en ratas expuestas prenatalmente al etanol (21).
Los niños con SAF sufren retraso mental y patrones de comportamiento alterados (hiperactividad, falta de concentración, inestabilidad emocional., etc) lo cual ocasiona problemas para efectuar un examen oftalmológico en profundidad y llevar un desarrollo escolar o de incorporación posterior a la sociedad o a la vida laboral. Es por lo que no se han podido efectuar perimetrías, ecografías o potenciales visuales evocados-electrorretinogramas, como hubiera sido deseable en algún caso. No obstante, la toma de agudeza visual fue válida en casi la totalidad, utilizando el HOTV-test, optotipos de Schnellen y de Pigassou (11).
La aparición de hipoplasia del nervio óptico en un 58% de los niños con SAF viene reforzada por el hallazgo experimental de nervios ópticos de tamaño inferior y un número menor de axones ópticos en los ojos expuestos prenatalmente al tóxico, con respecto a las ratas controles, como puede apreciarse en las figuras 4 y 6. Puesto que la hipoplasia del nervio óptico es una anomalía común a varios procesos del SNC refleja más que la afectación específicamente ocular, la severidad del daño cerebral y la susceptibilidad del mismo ante un agente patógeno. Nuestros datos del presente estudio y otros efectuados con anterioridad (19, 22) indican que el alcohol es un agente teratógeno de primer orden para el sistema visual.
Puesto que un gran número de los niños con SAF presentaron anomalías de la motilidad ocular y disminución significativa de la agudeza visual con respecto a sus controles y habiendo constatado que muchos de ellos padecían anomalías del fondo ocular, entre las más frecuentes la hipoplasia del nervio óptico, asumimos que en estos casos el estrabismo es la manifestación del defecto neurosensorial inducido por la exposición al tóxico, más que una alteración puramente motora. De toda la muestra, algunos de los niños han sido controlados, operados de sus defectos y tratados en consecuencia. En general, los resultados no han sido satisfactorios en términos de recuperación de la ambliopía, particularmente en aquellos casos con visiones más bajas. El fracaso en la rehabilitación visual ha obedecido en algunos casos a la negativa o imposibilidad de seguir con las oclusiones y/o tratamientos alternativos debido al retraso mental y problemas de comportamiento, pese a algunos trabajos más optimistas de publicación reciente (23).
En resumen, las anomalías oculomotoras y el déficit visual observados en los niños nacidos de madres alcohólicas crónicas están estrechamente relacionados con la exposición intrauterina al tóxico. Sugerimos el incluir la pregunta por antecedentes de consumo materno de alcohol en el curso de la anamnesis preliminar de los niños que acuden a la consulta oftalmológica y presentan alteraciones de la motilidad ocular, disminuciones de la agudeza visual y/o anomalías del fondo ocular, particularmente la hipoplasia del nervio óptico.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo ha sido subvencionado en parte por una beca FIS-BICE del Gobierno Español, otorgada a la Dra. M. D. Pinazo-Durán en 1997 y por un proyecto del Swedish Medical Research Council (10863) concedido a la Prof. K. Strömland.
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