10.1. INTRODUCCIÓN
10.2. BIOLOGÍA MOLECULAR DEL VIH
10.3. MARCADORES DE ACTIVIDAD ANTIRRETROVIRAL
10.4. TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR EL VIH
10.4.1. Fármacos que inhiben la reproducción del VIH
1. Inhibidores de la transcriptasa inversa
2. Inhibidores de la proteasa
3. Otros posibles puntos de actuación farmacológica10.4.2. Terapéutica inmunológica y reconstrucción del sistema inmune
10.5. APROXIMACIÓN TERAPÉUTICA AL PACIENTE SEROPOSITIVO
10.5.1. Tratamiento antirretroviral
10.5.2. Profilaxis primaria de infecciones oportunistas
10.1. INTRODUCCIÓN
La búsqueda de una terapéutica eficaz es un objetivo primordial desde el descubrimiento del VIH como agente causante del SIDA. El VIH es un lentivirus con un ciclo vital complejo, que es difícil interrumpir sin alterar las células humanas. Sin embargo, existen varios pasos mediados por enzimas virales específicos, lo que posibilita ciertas intervenciones farmacológicas. Algunos fármacos ya conocidos y otros de moderno diseño pueden actuar en puntos especialmente vulnerables del ciclo vital. De la larga lista de fármacos potencialmente útiles sólo unos pocos han demostrado ser eficaces clínicamente.
Sabemos que existe replicación viral permanente desde el momento de la infección y que el aumento de la masa viral se acompaña de un deterioro del sistema inmune. Los ensayos clínicos previos han demostrado que el tratamiento con un sólo fármaco consigue mejorías muy transitorias. La terapéutica combinada con varios fármacos que actúan en uno o más puntos del ciclo vital del virus consigue respuestas (reducción de masa viral, aparición de resistencias, mantenimiento del sistema inmune) que se mantienen durante más tiempo. La aparición de resistencias es el factor limitante de la eficacia de cada fármaco. El número de fármacos disponibles para uso clínico es muy limitado y ello va a condicionar en gran parte la decisión terapéutica: cuándo iniciar el tratamiento, con qué fármaco o fármacos hacerlo, y cuándo cambiar un esquema terapéutico.
10.2. BIOLOGÍA MOLECULAR DEL VIH
La unión VIH-linfocito se efectúa por el reconocimiento del receptor CD4 linfocitario por la proteína gp120 viral. Ya en el interior de la célula, el ARN del virus es traducido a ADN por la transcriptasa inversa y se integra en el ADN del linfocito en forma de provirus. La inhibición de la transcriptasa inversa evitaría la multiplicación del virus y la infección de nuevas células. El provirus puede permanecer latente durante un tiempo variable, sin ser reconocido por el sistema inmune. Cuando la célula prolifera o se activa comienza la síntesis de proteínas virales, que se sintetizan y son escindidas en otras específicas y de menor tamaño por una proteasa. Estas proteínas estructurales forman nuevos viriones que, a su vez, infectarán otras células (ver capítulo 1, apartado 1.3 y fig. 2).
10.3. MARCADORES DE ACTIVIDAD ANTIRRETROVIRAL
La forma de medir la eficacia de un fármaco o tratamiento antirretroviral es un problema no resuelto en el momento actual. Dado que el tratamiento no es curativo, la eficacia debe medirse por el tiempo que ese tratamiento retrasa la aparición de sintomatología clínica (progresión a SIDA), o alarga la supervivencia (datos clínicos). Aunque los datos clínicos son los más fiables, en la actualidad el empleo sistemático de profilaxis de las infecciones oportunistas, retrasa su aparición hasta fases de inmunodepresión muy avanzada. Por ello se recurre al uso de marcadores virológicos o inmunológicos, cuyo valor se correlaciona con la evolución de la enfermedad -marcadores alternativos- (tabla 1).
Los marcadores virológicos utilizados son el antígeno p24 y la carga viral (RCP cuantitativa), mientras que los marcadores inmunológicos son el número de linfocitos CD4 y los niveles séricos de neopterina o de ß-2-microglobulina. De ellos la carga viral (número de copias de ARN viral por µl) y el número de CD4 son los más utilizados. La determinación de la carga viral es muy costosa por lo que sólo se efectúa en un reducido número de centros, mientras que el recuento de CD4 es el parámetro más usado y citado.
Los inconvenientes que presenta la cifra de CD4 como marcador de la progresión de la enfermedad son:
1) La variabilidad tanto a lo largo del día como cuando existe alguna situación estresante (p.e. enfermedad infecciosa)
2) Que el número de linfocitos no refleja paralelamente la capacidad funcional de los mismos
3) Que el descenso de CD4 es una de las alteraciones inmunológicas causadas por el VIH, pero no la única.
A pesar de ello, la cifra de CD4 en sangre periférica es el parámetro más valido, reproducible y de menor coste/eficacia para medir la respuesta al tratamiento antirretroviral.
10.4. TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR EL VIH
Las posibilidades terapéuticas de la infección por el VIH en el plano teórico son múltiples (tabla 2), pero en la práctica sólo un limitado número de fármacos está en uso o próximo a usarse. Existen dos líneas básicas de actuación: frenar la reproducción del VIH y/o intentar la reconstrucción del sistema inmune.
10.4.1. Fármacos que inhiben la reproducción del VIH
1. Inhibidores de la transcriptasa inversa
a) Análogos de nucleósidos. Se trata de fármacos cuya estructura es similar a la de los nucleósidos que forman el ADN viral, pero que carecen del grupo OH– en la posición 3'. Por ello, una vez se intercala el análogo de nucleósido en la cadena de síntesis vírica, finaliza la misma.
Un problema común en el tratamiento con los análogos de nucleósidos -al igual que con otros fármacos utilizados como tratamiento antirretroviral- es la aparición de resistencias. Aparecen en la mayoría de los pacientes con tratamiento prolongado, y es más precoz si se inicia el tratamiento en fases avanzadas de la enfermedad o se administra monoterapia. Existen algunos fármacos con resistencia cruzada, y en ocasiones la aparición de resistencia a un fármaco supone ser susceptible a otro previamente resistente. El fenómeno de resistencia se correlaciona con mutaciones puntuales en la secuencia de aminoácidos de la transcriptasa inversa del VIH.
Zidovudina (AZT, Retrovir®).
Análogo de la pirimidina. Puede administrarse por vía oral o parenteral cada 8 ó 12 horas. Se presenta en cápsulas de 100 y 250 mg, y la dosis diaria es de 500 ó 600 mg.
Efectos adversos: a) Frecuentes: neutropenia, anemia, macrocitosis, náuseas, fatigabilidad, insomnio, pigmentación cutánea o de uñas; b) Raros: miopatía, neuropatía periférica, ulceración esofágica, cefalea, fiebre, convulsiones.
Didanosina (DDI, Videx®).
Es un análogo de la adenosina. Se administra por vía oral. Debido a su inestabilidad en medio ácido se asocia con un antiácido -que ya viene incluido en su formulación galénica-. Su vida media es más prolongada por lo que se puede toma cada 12 horas. Se presenta en tabletas de 25, 50, 100 y 150 mg, que se tomarán con el estómago vacío. La dosis diaria es de 250 mg si el peso es inferior a 60 kg, 400 mg si está entre 61 y 80 kg, y de 500 mg si el peso es superior a 80 kg.
Efectos adversos: a) Frecuentes: diarrea, elevación de amilasas, neuropatía periférica, intranquilidad-irritabilidad, cefalea e insomnio; b) Raros: pancreatitis, náuseas, elevación de enzimas hepáticas, neutropenia, anemia, exantema.
Zalcitabina (DDC, Hivid®).
Es un análogo de la pirimidina. Se utiliza por vía oral y por su vida media se debe administrar cada 8 horas. Se presenta en forma de grageas de 0,75 mg, y la dosis diaria es de 2,25 mg.
Efectos adversos: a) Frecuentes: neuropatía periférica, estomatitis, exantema, anemia, neutropenia, fatigabilidad, cefalea y pancreatitis; b) Raros: diarrea, náuseas, elevación de enzimas hepáticas.
Estavudina (D4T, Zerit®).
Es un análogo de la timidina. Se administra por vía oral cada 12 horas. Se presenta en cápsulas de 15, 20, 30 y 40 mg, siendo la dosis diaria de 1 mg/kg.
Efectos adversos: Neuropatía periférica, pancreatitis, elevación de enzimas hepáticos, cefalea, astenia, náuseas, fiebre, insomnio y ansiedad.
Lamivudina (3TC).
Análogo de la citosina. Se administra por vía oral asociado a otros fármacos. Su dosis óptima no se ha determinado en la actualidad.
Los escasos efectos adversos descritos hasta la actualidad son: cefalea, fatigabilidad, náuseas, diarrea y polineuropatía.
b) Inhibidores no nucleósidos. Se han descrito varias sustancias capaces de inhibir la transcriptasa inversa con estructura y mecanismo de acción distinto a los análogos de nucleósidos. Ninguno está disponible para su uso clínico. De ellos los más conocidos son la nevirapina, la delavirdina y las piridionas. Tienen en común la rápida aparición de resistencias.
2. Inhibidores de la proteasa
Actúan en la fase final del ciclo vital del virus, cuando tiene lugar la reconstrucción de los viriones hijos. El ARNm viral sintetiza una cadena proteica única (poliproteína) que debe ser fraccionada en proteínas estructurales por una proteinasa (o proteasa). Esta molécula es la diana de los fármacos pertenecientes a este grupo. Estudios in vitro y otros ensayos ya muy avanzados son prometedores. Ninguno de ellos está comercializado, pero dado lo avanzado de los ensayos y la posibilidad de su uso en tratamiento compasivo, se podrá disponer de ellos a corto plazo.
Saquinavir
Es el inhibidor de proteasa con estudios más avanzados. Los efectos adversos descritos hasta el momento son: aumento de CPK, hiperbilirrubinemia, hipertransaminemia, fatigabilidad y cefalea.
Indinavir
La dosis óptima no está establecida. Los efectos adversos relacionados son hiperbilirrubinemia, litiasis renal y vómitos.
Ritonavir
Es la última sustancia de esta familia ensayada. Eficaz pero de efectos adversos no totalmente conocidos.
10.3. Otros posibles puntos de actuación farmacológica
Se encuentran actualmente en fase de ensayo muy inicial y son los siguientes:
a) Bloqueantes de la unión gp120-receptor CD4:
- Receptor CD4 soluble (sCD4)
- SCD4 asociado a inmunoadhesinas (SCD4-IgG)
b) Inhibidores de la trascripción y traslación:
- Cadenas de oligonucleótidos antisentido.
- Inhibidores de la maduración/construcción y emergencia viral.
- Catanospermina
- Interferón alfa
10.4.2. Terapéutica inmunológica y reconstrucción del sistema inmune
Una actitud terapéutica del SIDA consiste en actuar sobre el sistema inmune, actitud complementaria a la antirretroviral propiamente dicha. Esta intervención se puede afrontar desde dos puntos de vista: mediante la reconstitución general de la respuesta del huésped y mediante las actuaciones dirigidas a aumentar la respuesta inmune específica anti-VIH. Estos tratamientos están totalmente en investigación en un reducido número de centros y pacientes en el momento actual.
Varias sustancias con capacidad para reconstituir o modular la respuesta inmune (N-acetil-cisteína, isoprinosina, imuthiol y factores tímicos) se han ensayado con resultados, en principio, desalentadores. Recientemente se ha posibilitado el uso clínico de linfokinas (interferón (INF) alfa, beta y gamma, interleukina 2 (IL–2) y factor de necrosis tumoral (FNT)). El INF-alfa se utilizó inicialmente en el tratamiento antirretroviral con resultados pobres, y hoy sólo tiene sentido en el tratamiento del sarcoma de Kaposi; las posibilidades del INF-beta o INF-gamma no parecen ser mejores. La IL-2 es capaz de restaurar in vitro las alteraciones inmunológicas causadas por el VIH, pero su uso está muy limitado por los graves efectos secundarios.
La existencia de supervivientes a largo plazo sin progresión sugiere que la inmunidad específica anti-VIH alargaría la supervivencia. En este sentido se han descrito descensos de la masa viral (antígeno p24) con inmunoterapia pasiva -administración de inmunoglobulinas anti-VIH específicas obtenidas de donantes seropositivos en las primeras fases de la infección-, pero con respuesta limitada debido a la gran variabilidad viral. Se ha intentado aumentar la respuesta citotóxica con células CD8 obtenidas del propio paciente, amplificadas in vitro y reinfundiéndolas. Los resultados son prometedores pero muy preliminares. Este intento de aumentar la respuesta inmune VIH-específica en el enfermo VIH positivo es el que subyace en los ensayos de vacunas terapéuticas. Todavía más osado es el intento de reconstruir el sistema inmune por medio de xenoinjertos, como el trasplante de médula ósea de mandril a un ser humano. La capacidad de regenerarse el sistema inmune por este mecanismo todavía se desconoce.
10.5. APROXIMACIÓN TERAPÉUTICA AL PACIENTE SEROPOSITIVO.
En el manejo general del paciente VIH positivo existen dos aspectos básicos cuya finalidad es intentar evitar la progresión de la enfermedad y aumentar la calidad de vida de los pacientes; se trata de la terapéutica antirretroviral y la profilaxis de las infecciones oportunistas.
10.5.1. Tratamiento antirretroviral
El tratamiento antirretroviral ha ido modificándose a medida que se han dado a conocer los resultados de los sucesivos ensayos clínicos y, en este sentido, las tendencias terapéuticas van cambiando frecuentemente.
La demostración de que la zidovudina (AZT) producía un retraso en la progresión de la enfermedad -inicialmente en estadios avanzados y, posteriormente, también en pacientes asintomáticos o paucisintomáticos con CD4 < 500/µl- llevó a su uso generalizado en enfermos con menos de 500 linfocitos. No obstante, pronto se observó que la enfermedad seguía progresando por aparición de resistencias. Cuando se midió la respuesta de los enfermos con nivel de CD4 > 200/µl a la monoterapia con AZT con marcadores clínicos (progresión a SIDA o supervivencia), no se encontraron diferencias con el grupo tratado con placebo.
Con la disponibilidad de otros antirretrovirales se inició la etapa del tratamiento combinado. En las asociaciones estudiadas, el tratamiento combinado resulta en una elevación mayor y más prolongada de las cifra de CD4, así como a un mayor descenso de los niveles plasmáticos de ARN viral frente a la monoterapia3. La terapéutica combinada además es bien tolerada. Recientemente se han dado a conocer en congresos (datos no publicados) ensayos que comparan una terapia combinada (AZT+DDI o AZT+DDC) con monoterapia (AZT o DDI), y que miden variables clínicas (progresión o muerte). La terapia combinada ha sido igual o mejor que la monoterapia con DDI, y ambas mejor que la monoterapia con AZT.
Desde el punto de vista práctico, a la hora de comenzar un tratamiento antirretroviral en un enfermo, hay que tener en cuenta una serie de circunstancias propias de la enfermedad. A continuación se expone un esquema básico de manejo terapéutico en función de ciertas variables, que admite variaciones. Además, la inminente disposición de los inhibidores de proteasa cambiará el enfoque de este tipo de tratamientos.
1. Enfermos que no han recibido un tratamiento previo:
a) Infección aguda. El tratamiento con AZT no evita el contagio. De cualquier modo, el tratamiento con AZT tras la exposición se relaciona con un número menor de seroconversiones y retrasa la aparición de la sintomatología en los seroconvertidos.
b) Portador asintomático, con más de 500 CD4/µl. No está indicado tratamiento.
c) Portador asintomático, con CD4 entre 500 y 350/µl. Se debe iniciar tratamiento con monoterapia (DDI ó AZT), o terapia combinada (AZT+DDI o DDC).
d) Enfermo con síntomas menores y CD4 entre 500 y 350/µl , con menos de 350/µl independientemente de la sintomatología, o con diagnóstico de SIDA sin tener en cuenta el número de CD4. Se debe tratar con una combinación de fármacos.
2. Enfermos con tratamiento previo.
a) Tratamiento previo con AZT, buena tolerancia y estable. En esta circunstancia se pueden adoptar varias posibilidades: continuar con AZT; si el tratamiento con AZT es superior a 1 año, cambiar a (o añadir) DDI.
b) Tratamiento previo con DDI (habiendo llevado previamente AZT) y deterioro. Añadir AZT (AZT+DDI) o cambiar a AZT+DDC.
c) Tratamiento previo con AZT, con intolerancia o progresión. Cambiar a DDI, D4T ó DDC (en caso de intolerancia) o añadir DDI o DDC.
d) Pacientes que han llevado varios tratamientos. La decisión concreta depende del clínico responsable.
10.5.2. Profilaxis primaria de infecciones oportunistas
A diferencia de la profilaxis secundaria, que se instaura una vez se ha producido ya la infección y que pretende evitar posteriores recaídas, la profilaxis primaria debe administrarse a aquellos pacientes que tengan un riesgo elevado de una determinada infección, para evitar que aparezca. El empleo de este tipo de tratamiento viene recomendado por los antecedentes epidemiológicos del paciente o la cifra de linfocitos CD4.
Así, en el caso de la tuberculosis, se recomienda administrar profilaxis con isoniacida a aquellos pacientes con un test de tuberculina positivo, a los que hayan tenido un contacto estrecho con pacientes bacilíferos, y a los que tengan anergia cutánea.
En las demás infecciones, la indicación viene dada por el estado inmunitario del enfermo (cifra de CD4):
• Neumonía por P. carinii (NPC): cuando la cifra de CD4 es menor de 200/µl . Se utiliza el cotrimoxazol, y cada vez menos los aerosoles con pentamidina.
• Toxoplamosis cerebral: cuando descienden por debajo de 100/µl . El empleo de cotrimoxazol para la profilaxis de la NPC previene también la toxoplasmosis. En los demás casos se puede usar la combinación de sulfadiacina y pirimetamina.
• M. avium complex: cuando es menor de 75 CD4/µl . Se usa la rifabutina, recordando que puede inducir uveítis con hipopion estéril.
BIBLIOGRAFÍA