37.1. INTRODUCCIÓN
37.2. DESCRIPCIÓN DEL IMPLANTE DE GANCICLOVIR
37.3. TÉCNICA QUIRÚRGICA
37.4. RESULTADOS CLÍNICOS
37.5. CONCLUSIONES
37.1. INTRODUCCIÓN
La retinitis por citomegalovirus (CMV) afecta aproximadamente a un 40% de los pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y es la causa más frecuente de morbilidad ocular en esos pacientes (1,2). La infección retiniana causada por el CMV se presenta como una retinitis necrotizante, lentamente progresiva y con mínima vitritis (1,2). Si la retinitis por CMV no es tratada, el pronóstico visual es muy malo (1,2).
El ganciclovir y el foscarnet son los dos fármacos que han demostrado efectividad en el tratamiento de la retinitis por CMV y que están aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de Estados Unidos (3,4). Entre un 80% y un 100% de los pacientes responden inicialmente a la terapia endovenosa con cualquiera de estos dos fármacos (3,4). Sin embargo, hay varias desventajas significativas que tiene el tratamiento endovenoso con ganciclovir o foscarnet (tabla 1). La reactivación de la retinitis por CMV ocurre hasta en un 50% de los pacientes aproximadamente 2 meses después de la respuesta inicial al tratamiento, a pesar de las infusiones diarias a dosis de mantenimiento. En este grupo de pacientes se debe instaurar de nuevo dosis de inducción. Aproximadamente en un 10% de los pacientes la retinitis por CMV es resistente a 6 semanas de terapia de inducción con ganciclovir o foscarnet y pueden requerir tratamiento combinado con los dos fármacos (5). Arévalo y colaboradores (6), han demostrado que existen niveles intravítreos sub-terapéuticos de ganciclovir y foscarnet después de su administración endovenosa, y que ésta es probablemente la causa del desarrollo de recurrencia y resistencia en estos pacientes.
El tratamiento sistémico bien sea con ganciclovir o foscarnet requiere infusiones endovenosas diarias indefinidamente y la colocación de un catéter permanente por vía central que conlleva un pequeño pero significativo riesgo de sepsis. El tratamiento endovenoso con frecuencia requiere asistencia de personal sanitario a domicilio, consume una importante cantidad de tiempo por parte del paciente y del personal sanitario, y es bastante costoso. Además, el ganciclovir endovenoso puede causar una severa mielosupresión y con frecuencia limita el uso del zidovudina (3). El foscarnet endovenoso puede causar toxicidad renal irreversible, neutropenia y alteraciones electrolíticas (3,4).
Los problemas del tratamiento endovenoso como el desarrollo de resistencia al ganciclovir y foscarnet sistémicos, toxicidad sistémica, riesgo de sepsis y gran inconveniencia de las infusiones endovenosas diarias han estimulado la búsqueda de modalidades de tratamiento local que permitan una mejoría de la calidad de vida de este grupo de pacientes. Por el momento estas modalidades de terapéutica local han seguido dos líneas claras: 1) el implante intravítreo de ganciclovir y 2) las inyecciones intravítreas de antivirales. En este capítulo vamos a referirnos exclusivamente al implante intravítreo de ganciclovir (7-10).
37.2. DESCRIPCIÓN DEL IMPLANTE DE GANCICLOVIR
El implante consiste en un depósito de ganciclovir de 6 mg que es comprimido en forma de disco de 2,5 mm y que es recubierto con alcohol polivinílico por todos lados y con acetato de etilvivil por todos lados a excepción de la superficie superior. La cubierta de acetato de etilvinil es impermeable al ganciclovir mientras que la cubierta de alcohol polivinílico es permeable a la difusión de la droga. Al variar el tamaño de la puerta de difusión (superficie superior no cubierta con el acetato de etilvinil) la cantidad de droga liberada por el implante puede ser controlada. Esto ha permitido la producción de implantes que liberan ganciclovir a unas dosis de 2 µg/h ó 1 µg/h. La vida media del implante de ganciclovir es de aproximadamente 4 meses para el implante de 2 µg/h y 8 meses para el implante de 1 µg/h (Tabla 2) (7-9).
37.3. TÉCNICA QUIRÚRGICA
El procedimiento para la colocación del implante a través de la pars plana (Fig. 1) es realizado bajo anestesia local (7-9). Se realiza una incisión conjuntival a nivel del limbo esclero-corneal en el cuadrante infero-temporal. El implante debe ser preparado pasándole una sutura doblemente armada de mersilene 9-0 a través de su base y recortando el exceso de la misma (dejando aproximadamente 1 mm). Se realiza una esclerotomía 4 mm posterior al limbo en el cuadrante infero-temporal utilizando un cuchillete microvítreo-retiniano de 20-G. Se toma entonces una muestra del vítreo (vitrectomía limitada sin infusión) para cultivos virales. Luego se prolonga la incisión circunferencialmente 4-5 mm (Fig. 2) (Fig. 3). El implante es entonces insertado en el globo ocular con el depósito de ganciclovir (superficie superior amarilla) mirando hacia el segmento anterior del ojo (Fig. 4). La sutura de mersilene es utilizada para pasar una sutura a cada lado de la incisión escleral y luego es anudada (Fig. 5). La incisión escleral es cerrada con una sutura continua de nylon 8-0, la tensión intraocular es restaurada con solución salina balanceada y el implante es inspeccionado por oftalmoscopia indirecta (Fig. 6) (Fig. 7). Finalmente la conjuntiva es cerrada y se administran antibióticos y esteroides subconjuntivales (tabla 3).
37.4. RESULTADOS CLÍNICOS
Anand y colaboradores (9), realizaron un estudio que incluyó 30 ojos de 22 pacientes con retinitis por CMV tratados con el implante de ganciclovir. Ninguno de los pacientes recibió ganciclovir sistémico después del implante. En 27 (90%) de los 30 ojos se observó estabilización de la retinitis y la resolución de la retinitis ocurrió en 5 a 6 semanas. Nueve (33%) de 27 ojos presentaron reactivación de la retinitis una vez que el implante quedaba vacío de ganciclovir; 7 de esos ojos recibieron un nuevo implante, con la subsecuente estabilización de la retinitis. Las complicaciones incluyeron: hemorragia vítrea leve (1 ojo), endoftalmitis (1 ojo), retinitis progresiva (2 ojos), y desprendimiento de retina (3 ojos, 11%) que ocurrieron después de la cicatrización completa de la retinitis. El tiempo promedio a la progresión de la retinitis fue de 19 semanas (133 días).
Martin y colaboradores (10), han publicado recientemente los resultados de un estudio clínico randomizado para evaluar la eficacia y seguridad de un implante de ganciclovir con una tasa de liberación de 1 µg/h para el tratamiento de la retinitis por CMV. Pacientes con retinitis periférica se randomizaron a tratamiento inmediato con el implante de ganciclovir o a no tratamiento hasta la aparición de progresión de la retinitis (momento en el cual los pacientes fueron tratados con el implante). El estudio incluyó 26 pacientes (30 ojos), el tiempo promedio a la progresión de la retinitis fue de 15 días en el grupo sin tratamiento (n=16) contra 226 días en el grupo con tratamiento inmediato (n=14) (p<.00001). Siete ojos desarrollaron desprendimiento de retina. La agudeza visual fue de 20/25 o mejor en 34 de 39 ojos (incluyendo ojos contralaterales que desarrollaron retinitis y fueron tratados con el implante). El riesgo estimado del desarrollo de retinitis en el ojo contralateral fue de un 50% en 6 meses. Se desarrolló enfermedad extraocular por CMV (demostrada con biopsia) en 8 (31%) de 26 pacientes. La supervivencia media fue de 295 días.
Recientemente durante la reunión de la Academia Americana de Oftalmología (1995) fueron expuestos los primeros resultados de un estudio prospectivo multicéntrico organizado por el Grupo de Estudio del Implante de Ganciclovir de Chiron (Chiron Intraoptics, Irvine, CA). Los pacientes fueron randomizados en proporción de 1:1:1 en tres grupos: (1) implante con una velocidad de liberación de 1 µg/h, (2) implante con una velocidad de liberación de 2 µg/h y (3) tratamiento con ganciclovir endovenoso. El tiempo promedio a la progresión de la retinitis fue de 216 días (124 pacientes con implante) versus 104 días (64 pacientes en tratamiento endovenoso). No hubo diferencias significativas en cuanto a la tasa de supervivencia o afectación de ojo contralaterales (en casos unilaterales). Se observó enfermedad extraocular por CMV en 15.3% de los pacientes con implante (datos no publicada). Las figuras 8 y 9 muestran un ejemplo de la respuesta de un paciente con retinitis por CMV tratado con el implante intravítreo de ganciclovir.
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37.5. CONCLUSIONES
En el presente, el papel preciso del tratamiento local para la retinitis por CMV esta aún por definirse. Aunque el implante de ganciclovir parece tener un lugar en el arsenal terapéutico, debe tenerse en cuenta que las infusiones endovenosas de ganciclovir y foscarnet son el tratamiento de elección de la retinitis por CMV en este momento. El ganciclovir oral parece ser eficaz para la terapéutica de mantenimiento (aunque no tanto como la vía endovenosa) y puede suplantar la vía endovenosa en muchos pacientes. El tratamiento local es frecuentemente útil como complemento de la medicación sistémica.
El tratamiento local de la retinitis por CMV elimina algunas de las desventajas del tratamiento sistémico como el riesgo de sepsis del catéter, la pobre penetración intraocular de los medicamentos administrados por vía endovenosa lo que a su vez va a crear retinitis resistente; los efectos colaterales adversos hematopoyéticos y renales y los trastornos del estilo de vida del paciente. Sin embargo, la terapia local tiene sus propios problemas como la falta de protección del ojo contralateral en casos unilaterales, la posibilidad de un mayor riesgo de desarrollo de enfermedad extraocular por CMV y el riesgo de complicaciones como endoftalmitis, desprendimiento de retina, hemorragia vítrea y desprendimiento coroideo. La institución o recomendación de la terapia local, como tratamiento único de la retinitis por CMV en lugar del tratamiento endovenoso, requeriría de la demostración de una relación favorable entre los beneficios y riesgos. Hasta este momento esa demostración no ha sido proporcionada por los diferentes estudios publicados. Sin embargo en este momento están realizandose otros estudios que podrían en el futuro darnos la respuesta definitiva.
El implante intravítreo de ganciclovir tiene el potencial de proporcionar durante un período de hasta 8 meses concentraciones terapéuticas de ganciclovir intraocular. La mayor desventaja de este método de tratamiento local es que requiere de la realización de un procedimiento invasivo (vitrectomía) para su implantación. Además, una vez que el implante está vacío, debe ser extraído y sustituido por otro, lo cual es a veces muy complicado. Alternativamente un segundo implante puede ser suturado a la esclera en un cuadrante diferente. Finalmente, no deja de ser una desventaja su alto costo (4.000 US $, medio millón de pesetas) a lo que hay que sumarle los gastos de la cirugía. Sin embargo, esta modalidad de tratamiento local sigue siendo mucho menos costosa que la terapia endovenosa, estimada en unos 70.000 US $ por persona y año (más de 9 millones de pesetas).
A pesar de sus problemas, el potencial del tratamiento local para el manejo de la retinitis por CMV es brillante en cuanto al beneficio tan importante que puede tener en los pacientes con SIDA. Finalmente, el futuro del tratamiento de la retinitis por CMV puede que sea combinar una droga anti-CMV por vía oral (como el ganciclovir oral) con un tratamiento local potente y de larga duración que sea fácilmente administrado.
BIBLIOGRAFÍA