42.1. USUARIOS DE DROGAS POR VÍA PARENTERAL Y SIDA
42.2. PATOLOGÍA OFTALMOLÓGICA ESPECÍFICA EN LA POBLACIÓN UDVP
42.3. RETINITIS Y ENDOFTALMITIS POR CANDIDA
42.3.1. La infección por Candida
42.3.2. Candidiasis diseminada y afectación ocular
42.3.3. Clínica de la afectación ocular
42.3.4. Diagnóstico de la candidiasis intraocular
42.3.5. Diagnóstico diferencial
42.3.6. Tratamiento
42.1. USUARIOS DE DROGAS POR VÍA PARENTERAL Y SIDA
La adicción a drogas por vía parenteral, en general a los opiáceos y en particular a la heroína, se ha convertido en uno de los problemas de salud pública mayores de las últimas dos décadas.
A los primeros casos de SIDA descritos en la literatura en homosexuales y hemofílicos, pronto se asoció el grupo de usuarios de drogas por vía parenteral, que si bien en EE.UU no constituye un colectivo muy importante sí lo es en Europa, siendo el primer grupo de riesgo en países como España e Italia donde aproximadamente el 66% de los casos de SIDA ocurre en este colectivo.
Al compartir jeringuillas, se produce una inoculación sanguínea directa desde el paciente afecto hasta el resto de los sujetos que la comparten. La prostitución y las relaciones sexuales sin protección, hechos frecuentes en los drogodependientes, añaden vías de contagio al VIH.
Existen zonas de alto y bajo riesgo, según se trate o no de grandes núcleos urbanos, introducción en esa zona geográfica del VIH recientemente (p.e. Hungría), grado de marginación del grupo -que proporcionará un contacto más íntimo y repetido entre sus miembros-, desarrollo cultural en las medidas de prevención, etc.
Existe además una relación directa entre los años de drogadicción y el porcentaje de seroconversión a SIDA: mientras sólo un 17-40% de los sujetos con un año de drogodependencia son VIH+, lo son el 80% de adictos de más de 4 años de dependencia.
En los EE.UU la prevalencia de infección por VIH entre los UDVP varía según las áreas geográficas desde el 1,7% en Chicago, hasta el 85% en Nueva York.
En Europa los porcentajes también son variables desde 4-6% en Alemania y países nórdicos, hasta un 60-76% en España e Italia.
En nuestro país se concentran alrededor de núcleos urbanos como Barcelona, Madrid, Valencia, Sevilla y Bilbao. Se calcula que existen en total unos 125.000 drogadictos.
En los últimos años se ha invertido la tendencia ascendente que había en el porcentaje de drogadictos VIH+. Esto se debe en gran parte a las campañas para conseguir disminuir el consumo por vía parenteral (desintoxicación con metadona), no compartir jeringuillas, utilizar material estéril y disminuir las conductas sexuales de riesgo (uso de preservativo). Además se ha apreciado un aumento en la edad media de los UDVP, lo que indica que no se añaden las nuevas generaciones. Esto es debido al auge de otras drogas como la cocaína, que no precisa administración intravenosa; la aparición de drogas de diseño o sintéticas (p.e. éxtasis), y el consumo de heroína por nuevas rutas (inhalada o fumada).
Hay unas particularidades del SIDA en los drogodependientes frente al colectivo homosexual, como son:
• Mayor período de incubación y frecuencia de infecciones oportunistas (p.e.tuberculosis).
• Menor supervivencia, menor incidencia de sarcoma de Kaposi, de retinitis CMV y de exudados algodonosos.
42.2. PATOLOGÍA OFTALMOLÓGICA ESPECÍFICA EN LA POBLACIÓN UDVP
Además de las manifestaciones oftalmológicas propias del SIDA, los UDVP pueden presentar una patología propia y específica que no depende del grado de inmunodepresión inducido por el VIH sino que viene directamente relacionada con el uso de las drogas por vía endovenosa (1), drogas que con frecuencia están adulteradas, o que se contaminan durante el ritual de preparación para ser inyectadas.
Existen cinco patologías posibles (tabla 1):
1. Retinitis y endoftalmitis por Candida. Con mucho la patología más frecuente.
2. Otras endoftalmitis endógenas: fúngicas (Aspergillus) y bacterianas (Staphylococcus aureus y epidermidis, Bacillus cereus, Pseudomona, etc.).
3. Retinopatía por partículas de talco y almidón (fig. 1). Ante la imposibilidad de conseguir narcóticos intravenosos solubles los UDVP pueden optar por inyectarse pastillas maceradas o pulverizadas de metilfenidato hidroclorado (Ritalin®), metadona y otros fármacos que contienen almidón. El talco se utiliza para adulterar la heroína. Estas partículas llegan a la coriocapilar y a los vasos retinianos provocando microembolismos arteriales. Generalmente las microoclusiones son asintomáticas, aunque se han descrito ocasionalmente casos de disminución de la agudeza visual por isquemia macular, o por neovasos periféricos sangrantes en vítreo secundarios a isquemias retinianas (falsa enfermedad de Eales). Dado su carácter asintomático en la mayoría de los pacientes, se observan con muy poca frecuencia en la clínica.
El aspecto oftalmoscópico de estas lesiones consiste en microémbolos cristalinos refráctiles, que si son recientes pueden asociar edema en el área de perfusión correspondiente.
4. Neuropatía y retinopatía tóxicas por quininas, utilizadas en la adulteración de la heroína, que pueden conducir a alteraciones del epitelio pigmentario macular y retiniano, estrechamiento vascular y atrofia óptica.
5. Ceguera cortical, en el contexto de cuadros de demencia y muerte precoz relacionados con el uso de heroína, difícilmente explicables.
42.3. RETINITIS Y ENDOFTALMITIS POR CANDIDA
42.3.1. La infección por Cándida
La especie Cándida está formada por levaduras de baja virulencia en individuos sanos. Se encuentra de forma habitual en la flora normal del tracto respiratorio, gastrointestinal y genital femenino en un porcentaje elevado de la población.
La Cándida albicans constituye la causa más frecuente de endoftalmitis fúngica endógena, aunque también están descritas por Candida glabrata, tropicalis y parapsilosis (fig. 2).
En el caso del SIDA, es el hábito intravenoso del drogodependiente y no la inmunodepresión propia de la enfermedad, el que lleva a la infección por Candida. Por ello la retinitis por Cándida puede presentarse en cualquier estadío de la enfermedad desde portador asintomático hasta SIDA muy avanzado y sin ninguna vinculación con los niveles de CD4, hecho que sí ocurre en la retinitis CMV.
Existen dos tipos de heroína: la blanca, más purificada, de mayor precio y mucho más fácilmente diluible para inyección y la marrón. La endoftalmitis aparece casi exclusivamente con el consumo de heroína marrón. Se debe a que en la preparación de la mezcla inyectable se utiliza el limón, por su acidez y capacidad para solubilizarla. El limón es un excelente medio de cultivo para la Cándida. El que generalmente la droga se consuma en grupos, y el hecho de que una determinada partida que llega a la ciudad sea de heroína marrón lleva a que las retinitis candidiásicas se presenten en el hospital como verdaderas «microepidemias» (en pocos días aparecen varios casos).
En el SIDA existe un deterioro selectivo de la inmunidad celular, con conservación de la función de los leucocitos neutrófilos y de la inmunidad humoral hasta estadíos muy avanzados de la enfermedad, existiendo además inducidos por el propio VIH anticuerpos específicos circulantes frente al antígeno 47kD de la Cándida. Todo ello explica que los pacientes con SIDA NO-drogodependientes presenten una elevada frecuencia de candidiasis mucocutáneas (fig. 3) y orofaríngeas, siendo casi imposible la presencia de candidiasis sistémicas e intraoculares, a menos que el germen penetre a través de un catéter colocado para administración de fármacos intravenosos o alimentación parenteral (2,3).
42.3.2. Candidiasis diseminada y afectación ocular
Mientras que sólo un 10-30% de los pacientes con candidiasis diseminada presenta infección intraocular, un 60-80% de los pacientes que presenta clínicamente retinitis o endoftalmitis candidiásica asocia infección diseminada: en el caso de los UDVP es muy característica la afectación costocondral y cutánea. La afectación costocondral -condritis- (fig. 4) se localiza en la unión del esternón y las costillas, y consiste en tumoraciones duras, de tamaño variable, algo dolorosas y con escasos signos inflamatorios. La afectación cutánea consiste en pústulas y/o nódulos -foliculitis- (fig. 5) en la axila, barba, ingle y cuero cabelludo, que sin una sospecha clínica pueden ser minusvalorados. En muchos casos esta afectación sistémica es subclínica existiendo únicamente un hemocultivo positivo (candidemia), que en general cuando aparecen los síntomas oculares ya se ha negativizado.
42.3.3. Clínica de la afectación ocular (4-8)
• Pródromos. Es frecuente que el cuadro ocular venga precedido de fiebre, cefaleas, mialgias, astenia y escalofríos (candidemia), que ocurre desde varias horas a días, hasta incluso 4-8 semanas antes.
• Síntomas iniciales. Los síntomas de presentación incluyen una disminución de la agudeza visual por afectación macular o turbidez vítrea, brusca aparición de miodesopsias, o dolor ocular por la uveítis anterior asociada. Aunque en nuestra experiencia la bilateralidad en el momento del diagnóstico inicial es sólo del 15-20%, existen series donde alcanza más del 65%: se deduce, por tanto, la necesidad de explorar sistemáticamente el ojo contralateral asintomático.
• Fases clínicas. Dejado a su libre evolución el cuadro siempre comienza con una retinitis, que si no es tratada progresa de manera casi constante a una vitritis densa con «siembras vítreas», evolucionando hacia una endoftalmitis con densa organización vítrea y uveítis anterior asociada, pudiendo acabar finalmente en desprendimiento de retina y ptisis (tabla 2).
1.- Fase inicial: Retinitis candidiásica. Las lesiones retinianas son inicialmente focales, profundas, blancas, infiltrativas, de aspecto algodonoso, sin evidencia de afectación vítrea excepto una discreta turbidez que se centra fundamentalmente sobre la lesión retiniana. Suelen aparecer en polo posterior o alrededor de la papila, y pueden ser múltiples -en general muy contiguas unas de otras- y también bilaterales (fig. 6).
2.- Fase de progresión: la retinitis se extiende por contigüidad al vítreo con intensa vitritis, sin progresar excesivamente por la superficie de la retina como sí lo hacen las retinitis herpéticas y por CMV. Pueden llegar a formarse pequeños abscesos o «siembras» vítreas, también conocidas como «bolas de algodón» llegando a formar focos vítreos arrosariados o «en collar de perlas» (fig. 7) (fig. 8). Así, la retinitis se va transformando en una retinitis multifocal coexistiendo focos retinianos y vítreos en más del 80% de los casos.
3.- Fase de endoftalmitis y cicatrización: El vítreo adquiere un aspecto espeso, organizado y fibrinoide (fig. 9), con uveítis anterior asociada (fig. 10). El cuadro puede autolimitarse -permaneciendo o no el vítreo indefinidamente organizado-, o evolucionar hacia la ptisis bulbi. En el polo posterior se producen verdaderos granulomas en el haz papilomacular con intensa fibrosis y retracción de la limitante interna que inducen tracciones maculares y retinianas, que pueden acabar en complejos desprendimientos de retina traccionales con hemorragias vítreas (fig. 11) (fig. 12) (fig. 13) (fig. 14) (fig. 15). Algunos de estos granulomas están abscesificados, pudiendo cultivarse hifas micóticas de su interior.
4.- Lesiones asociadas. Es importante conocer que la candidiasis intraocular puede ser causa de uveítis anteriores intensas, muy sinequiantes y fibrinoides, incluso con hipopion, dentro de la progresión de la inflamación hacia el segmento anterior (fig. 10). Esta uveítis anterior no indica infiltración por el hongo del iris o cuerpo ciliar, sino se trata de una reacción inflamatoria estéril asociada.
También se han descrito ocasionalmente casos de escleritis anterior asociada.
42.3.4. Diagnóstico de la candidiasis intraocular (9-10)
• Anamnesis. En un paciente con SIDA es fundamental una buena anamnesis para descubrir el antecedente de drogodependencia ante la presencia de un foco de retinitis sospechoso. Si este antecedente no existiera, habrá que plantearse otros diagnósticos. La anamnesis se hará incluso a solas con el paciente, pues no es infrecuente que niegue su hábito drogodependiente en presencia del familiar que lo acompaña. En determinados casos puede ser necesario asociar una exploración de los puntos más frecuentes de inyección (antebrazos, etc.). El antecedente de drogoinyección debe ser inmediato (días hasta varias semanas), no sirviendo períodos mayores (meses o años).
* Diagnóstico oftalmoscópico. El diagnóstico se basa fundamentalmente en el aspecto oftalmoscópico típico de las lesiones -focos de retinitis de aspecto algodonoso con vitritis acompañante y con frecuente siembra vítrea- asociado al antecedente constante de drogoinyección de heroína, y variable de condritis, foliculitis y candidemia clínica (picos febriles). La angiofluoresceingrafía no aporta nada al diagnóstico.
• Diagnóstico microbiológico. Puede ayudar al diagnóstico el cultivo de la cándida obtenida de los nódulos condrocostales, del cuero cabelludo o del hemocultivo.
El valor diagnóstico de la candidemia (hemocultivo positivo para Cándida) es relativo porque:
1.- Pueden encontrarse falsos negativos al ser la candidemia intermitente (toma de sangre fuera del pico febril), por lo que se recomienda realizar 3 hemocultivos seriados, y falsos positivos por contaminación cutánea. Es fundamental advertir al laboratorio de la sospecha de Cándida porque si no, se presupondrá contaminación de la muestra y no será informado en los resultados.
2.- Puede existir hemocultivo positivo por una fungemia transitoria sin que acontezcan metástasis en ningún órgano, resolviéndose el cuadro sin necesidad de tratamiento con anfotericina B. Algunos autores han sugerido controles oftalmológicos periódicos a los pacientes con candidemia demostrada, sabiendo que puede haber una latencia de días a semanas entre la candidemia y la afectación ocular.
3.- Cuando el paciente acude al oftalmólogo por el cuadro ocular ya desarrollado, han transcurrido días o semanas desde la candidemia, por lo que en la práctica clínica habitual los hemocultivos en los pacientes con endoftalmitis candidiásica suelen ser negativos.
El diagnóstico de confirmación de la candidiasis intraocular no debe hacerse por punción vítrea debido a la baja tasa de positividades comparado con el alto grado de complicaciones (tracciones vitreorretinianas con sangrado). Es preferible la vitrectomía que será al mismo tiempo terapéutica y en muchos casos curativa (fig. 16) (fig. 17) (fig. 18) (fig. 19). El líquido obtenido debe centrifugarse o filtrarse para cultivo, pues si se cultiva directamente el aspirado suele resultar negativo al quedar el organismo englobado en la masa inflamatoria. La tasa de cultivos positivos en vítreo es en la práctica muy baja, excepto en los casos en que durante la vitrectomía se acceda a drenar algún pequeño absceso retinovítreo generalmente localizado sobre la papila.
• Conclusiones. Debe finalmente recordarse que:
– Dadas las condiciones sépticas de la inyección de la droga nunca debe olvidarse la posibilidad no excepcional de endoftalmitis endógenas mixtas (cándida + Pseudomona maltophilia/staphylococcus/Bacillus cereus/etc.), por lo que el cultivo debe realizarse también para bacterias aerobias y anaerobias, así como valorar inicialmente asociar a la anfotericina B un antibiótico de amplio espectro.
– Para iniciar tratamiento no es imprescindible llegar al diagnóstico de confirmación micológica intraocular, pues muchas veces no será posible.
42.3.5. Diagnóstico diferencial
Los antecedentes de drogodependencia no deben precipitarnos en el diagnóstico de una retinitis candidiásica en todo paciente con SIDA y UDVP.
El diagnóstico diferencial debe hacerse con las lesiones de aspecto similar, fundamentalmente: retinitis toxoplásmica, necrosis retiniana aguda herpética en fases iniciales, otras endoftalmitis endógenas, uveítis sifilítica y linfoma intraocular.
La retinitis CMV no suele ser confundida con la candiasis: ausencia de vitritis y múltiples hemorragias.
La retinitis toxoplásmica es con la que se puede hacer más difícil el diagnóstico diferencial. En los pacientes con SIDA se presenta igualmente como una retinitis focal edematosa sin prácticamente hemorragias, en polo posterior, sin las lesiones satélites pigmentadas clásicas de los sujetos inmunocompetentes, y con vitritis asociada. Se diferencia en que la vitritis está más localizada sobre la lesión, su curso es menos violento y progresivo, y jamás presenta crecimiento y proliferación hacia el vítreo con «siembras» o «bolas de algodón» (puff-balls) características de la candidiasis. Además suele asociarse una elevada frecuencia de afectación cerebral por toxoplasma, evidenciable en la TAC/RNM.
45.3.6. Tratamiento
1. Fármacos (11)
• Anfotericina B intravenosa (Fungizona®). Sigue siendo el fármaco de elección principalmente si la afectación ocular se asocia a infección sistémica. Es activo también frente a Cryptococcus y Aspergillus.
La dosis inicial consiste en 1 mg en 20 ml de suero glucosado infundido en 30 minutos. Si no aparecen complicaciones (fiebre, escalofríos, hipotensión, disnea) se continúa con una perfusión de 0,1-0,3 mg/Kg en suero glucosado (500 ml), incrementando hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 0,4-0,6 mg/kg/día, con infusión siempre lenta en 2-6 horas. El tratamiento se continua hasta alcanzar una dosis total de 1-3 g en 4-10 semanas.
Los efectos secundarios fundamentales son anemia, trombopenia y nefrotoxicidad. Esta última disminuye con una profusa hidratación (p.e. 1.000 cc al día, con dos ampollas de 10 mEq cloruro potásico en cada 500 cc). Reducir la dosis si aparece una creatinina en sangre mayor de 2,5 mg/dl y suspenderla si es igual o mayor de 4mg/dl. La fiebre, cefaleas, náuseas y vómitos, y la flebitis en el punto de inyección -necesidad de catéter central- pueden disminuirse añadiendo al gotero heparina (1 ml al 1%) y/o hidrocortisona 25-50 mg, y un antiemético (metoclopramida). El paracetamol en reacciones leves puede ser suficiente. Si aparecen escalofríos se puede administrar meperidina (2,5-5 mg).
Son recomendables controles periódicos dos veces por semana de creatinina, urea (BUN), hemograma y potasio en sangre, así como sedimento urinario.
• Anfotericina liposomal (Ambisome®) y otras formulas lipídicas (Amphocil, ABCD) (12).
El encapsulamiento de la anfotericina en moléculas lipídicas, con liberación del fármaco en el órgano diana permite disminuir su toxicidad aumentando su eficacia. Así su administración carece de los clásicos efectos secundarios (fiebre, escalofríos, nefrotoxocidad), con mínima mielotoxicidad, permitiendo el tratamiento de enfermos deteriorados o con intolerancia a la Fungizona®. Puede administrarse por una vía periférica en un tiempo de infusión de 30 a 60 minutos alcanzándose la dosis total acumulativa también en menos tiempo (11 a 18 días). Aunque su precio es todavía muy elevado reservándose por ello para casos especiales, la posibilidad de tratamiento ambulatorio, menor hospitalización y toxicidad para una misma eficacia le convierten en el fármaco de elección en un futuro inmediato. Ya ha demostrado su eficacia en casos de candidiasis intraocular.
• Anfotericina intravítrea. Se recomiendan dosis de 5-10 µg (mejor 5 µg). Se mantienen niveles terapéuticos durante 11 días en ojos sin vitrectomizar y 2 días en ojos vitrectomizados. Existen ensayos experimentales de inyección intraocular de anfotericina liposomial. Personalmente no la utilizamos por el peligro de retinotoxicidad, siendo preferible realizar una vitrectomía precoz.
• Flucitosina (Ancotil®). 5-fluorocitosina. Tiene la ventaja de su administración oral. No se recomienda como monoterapia, sino asociada a la anfotericina intravenosa: es de elección esta combinación en las meningitis criptocóccicas, no siendo habitualmente necesario en los casos de candidemia con metástasis exclusivamente oculares. La dosis total diaria es de 100-150 mg/kg repartida en cuatro tomas. Sus efectos secundarios más frecuentes son la intolerancia digestiva, hepatotoxicidad, reacciones de hipersensibilidad, alteraciones neurológicas y depresión de la médula ósea.
• Fluconazol (Diflucan®) (13,14). Utilizado en el tratamiento de choque frente a la candidiasis intraocular; y también como mantenimiento en los pacientes con SIDA, tras el tratamiento inicial con anfotericina o con el mismo fluconazol. Su administración, si bien puede ser intravenosa, generalmente es oral con una dosis de choque de 400 mg durante 1-2 semanas según respuesta clínica. Se continúa con una dosis de mantenimiento (200 mg/día) hasta completar 4 semanas de tratamiento; aunque éste puede prolongarse hasta incluso más de 8 semanas si persistiera actividad del foco retiniano. Nuestra experiencia personal es que su administración oral asociada a una vitrectomía precoz permite hoy abandonar el tratamiento de anfotericina intravítrea e intravenosa. Sus ventajas son la posibilidad de administración oral, y por tanto ambulatoria sin hospitalización, y sus escasos efectos secundarios (hepatotoxicidad, monitorización analítica periódica, dermatitis exfoliativa y alteraciones gastrointestinales). Atraviesa mejor que la anfotericina las barreras hematoocular y hematoencefálica. Su principal inconveniente es la progresivamente creciente aparición de resistencias (C. albicans, C. krusei, C glabrata, Fusarium, Aspergillus).
• Otros fármacos:
El itraconazol (oral/ endovenoso) ha sido utilizado en casos esporádicos con buenos resultados.
La cilofungina, fármaco no comercializado pero con buenas espectativas.
No debe utilizarse ketoconazol (Panfungol) en la candidiasis intraocular por su pobre absorción y eficacia.
2. Vitrectomía
Existen dos circunstancias clínicas diferentes donde realizarla:
a) En fases precoces, donde la retinitis comienza a realizar siembras vítreas, pero con un buen estado de la retina y mácula. La vitrectomía en estos casos es sencilla, eliminando completamente los focos vítreos, extirpando el vítreo y por tanto el andamio biológico para la progresión intraocular, abortando la posibilidad de llegar al grado de endoftalmitis. Es importante eliminar la hialoides posterior, para disminuir el riesgo de formación de membranas epirretinianas, que muy frecuentemente se desarrollarán y que por su intenso anclaje serán difíciles de eliminar posteriormente. En este estadío la vitrectomía es curativa (figs. 16 a 19).
b) En fases tardías para reparar las complicaciones: limpieza del vítreo organizado o con hemorragia, pelado de membranas epirretinianas, drenaje del granuloma y absceso prerretiniano, reaplicación de desprendimiento de retina traccional, etc. (fig. 20) (fig. 21).
3. Estrategia general del tratamiento
Deben hacerse unas consideraciones finales:
1) La uveítis anterior asociada se tratará de manera habitual: midriáticos y corticoides. Recordar que puede llegar a ser muy intensa, dolorosa y sinequiante. No procede asociar colirio de anfotericina.
2) Los pacientes UDVP presentan alteraciones profundas de la personalidad y suelen tener disminuida su capacidad de responsabilidad frente a la enfermedad: el administrar tratamiento oral ambulatorio (fluconazol frente a anfotericina) puede conducir a que el individuo no realice el tratamiento. En otros casos el paciente puede decidir precipitadamente el abandono del hospital. Todo ello son argumentos para una vitrectomía precoz.
3) La posibilidad de endoftalmitis mixtas bacterianas puede aconsejar un tratamiento antibiótico asociado de amplio espectro durante los primeros 7-10 días.
El esquema terapéutico depende del grado o estadío de afectación intraocular:
1) Si los focos de retinitis no asocian afectación vítrea: inducción con anfotericina B o fluconazol, pasando tras 1 ó 2 semanas a una pauta de mantenimiento con fluconazol oral durante 1 ó 2 meses más.
2) Si la retinitis asocia ya «siembras vítreas», o estadíos más avanzados: vitrectomía precoz y continuar con fluconazol oral durante 1 mes.
BIBLIOGRAFÍA