Tratamiento con octreótide de la retinopatía diabética avanzada

PAREJA RÍOS A, LÓPEZ ALBA A, MANTOLÁN SARMIENTO C, CORDOVÉS DORTA L, SERRANO GARCÍA MA

Objetivo: Determinar la efectividad del tratamiento con Octreótide en la retinopatía diabética proliferativa avanzada (RDPA).

Método: Tras consentimiento informado a la pacientes, se ensaya tratamiento con Octreótide en 2 mujeres 28 y 29 años con Diabetes Mellitus tipo 1, ambas de 20 años de evolución, con mal control metabólico crónico (HbA1c de 9-15% y 9-10%) y graves repercusiones sistémicas (RDPA panfotocoagulada, nefropatía diabética establecida e incipiente respectivamente, dermopatía diabética, polineuropatía sensitiva).

Presentaron hemovítreo severo precisando vitrectomía y 3 reintervenciones en un caso por sangrados sucesivos.

El Octreótide actuaría en la RDPA inhibiendo la secreción de GH y los factores de crecimiento angiogénicos locales. Se utilizó a dosis entre 75 y 150 mcg/24h.

Resultados: En un caso existió una respuesta muy favorable con evolución posterior mantenida más de 18 meses con disminución de nuevos resangrados y recuperación marcada de la agudeza visual. Un ojo permaneció sin hemorragia con proliferación epirretiniana fibrosa bloqueada. El otro con hemovítreo pero sin signos ecográficos de desprendimiento traccional ni proliferación vítrea. En el otro caso se observó en 6 meses un marcado control de la proliferación y de la exudación. La ecografía abdominal fue normal en ambas. Se produjo una disminución progresiva de la dosis de insulina con episodios de hipoglucemias severas en un caso. que presentó, además, mejoría marcada de la nefropatía establecida.

Conclusiones: El Octreótide podría representar una alternativa terapéutica en pacientes con RDPA.

Palabras clave: Octreótide, retinopatía diabética.

Results: In a case exists a very favorable response with back evolution kept over 18 monthes with decrease of new rebledings and marked recuperation of the visual sharpness. An eye remains without hemorrhage with proliferation epirretiniana fibrous blocked. The other with hemovitreous but without ecografics signes of traction retinal detachement nor proliferation. In the other case was observed in 6 monthes a marked control of the proliferation and of to exude. The ecografía abdominal was normal in both. Produced a progressive decrease of the dose of insulin with episodes of hypoglycemia severe in a case. That presented, furthermore, improved marked of the nefropathy established.

La somatostatina es una hormona de 14 aminoácidos elaborada en los núcleos hipotalámicos cuya función es inhibir la liberación hipofisaria de hormona de crecimiento (GH) y de la TSH (que a su vez estimula la síntesis de T3 y T4). La somatostatina se encuentra ampliamente distribuida por el sistema nervioso central y periférico así como a lo largo del tubo digestivo y en el páncreas. La somatostatina podría actuar a nivel de los islotes como un regulador local de su función. A pesar de la supresión de la respuesta de la GH (al ejercicio, a la hipoglucemia, al sueño,...) su secreción basal continúa. La mínima dosis efectiva es de 1,3 microgramos/min. En pacientes acromegálicos diabéticos se comprobó con la administración de somatostatina una mejoría de la tolerancia hidrocarbonada y una reducción de las dosis de insulina necesarias para controlar la glucemia. Su vida media es muy corta (alrededor de 4 min), pero se han obtenido análogos de acción prolongada como la SMS 201-995 o el octreotide.

El interés que despiertan estos análogos de la somatostatina en oftalmología se debe a que hay indicios de que tienen una acción beneficiosa sobre la retinopatía diabética ya sea por su acción inhibitoria sobre la GH3,7 o sobre factores de crecimiento locales (PDGF, bFGF, IGF-I) que están implicados en la neoangiogénesis (1,2,7). En el tratamiento con análogos de la somatostatina como el octreotide se ha visto que, debido a su efecto sobre la TSH se produce con frecuencia estados hipotiroideos por lo que los pacientes requieren tratamiento sustitutivo con tiroxina. La forma de administración del octreotide de la que se dispone es mediante inyecciones subcutáneas por lo que los grupos control no suelen recibir tratamiento placebo.

Mujer de 30 años de edad entre cuyos antecedentes cabe resaltar: Diabetes Mellitus de 21 años de evolución, con múltiples ingresos por descompensaciones agudas, con mal control metabólico crónico (HbA1c de 9-15%), con graves repercusiones sistémicas a saber: RDP, nefropatía diabética establecida en tratamiento con IECAs (captopril 25 mg 1-0-1), dermopatía diabética muy importante y polineuropatía sensitiva. Presentaba, asimismo, mala aceptación de la enfermedad (valorada por el Servicio de psiquiatría en 1991) y múltiples ingresos por cetoacidosis diabética e hipoglucemias (170 días en total). Hija de padre diabético tipo 2 con antecedentes personales de: alergia a la penicilina, asma bronquial autolimitada en la infancia, dislipemia en tratamiento (Simvastatina), amenorrea primaria y osteoporosis en tratamiento con difosfonatos y calcio (con densitometría con valores críticos respecto al umbral de fractura).

Fue por primera vez en nuestro Servicio en mayo de 1984 presentando una exploración oftalmológica dentro de la normalidad, indicándose controles anuales pero no acudiendo a los mismos hasta pasados 4 años (1989). El estudio oftálmico continúa siendo normal hasta enero de 1996 en que se detecta una RPNP leve pero con EMCS en ambos ojos (Av=0,7 AO) requiriendo fotocoagulación focal con láser argón recuperando la Av de la unidad en ambos ojos. En mayo de 1998 la Av ha declinado y presenta una RDNP severa con vasculopatía hipertensiva por lo que se decide iniciar una panfotocoagulación. Tres meses más tarde se aprecian neovasos papilares en OD y un mes después se produce el primer hemovítreo costatándose además una isquemia macular importante en ambos ojos así como pequeñas hemorragias retrohialoideas en ojo izquierdo. En enero de 1999 se realiza una cirugía vitreorretiniana del ojo derecho produciéndose un primer resangrado a la semana. A finales de ese mes se interviene también el OI resangrando en marzo de ese año. Dado que la visión es de bultos en AO se decide reintervenir el OD dado que el hemovítreo no se ha reabsorbido. En agosto de 1999 resangra el OD y en noviembre de ese mismo año lo hace el OI. El Servicio de Endocrino del HUC instaura entonces tratamiento con Sandostatín.

Mujer de 29 años con antecedentes de Diabetes Mellitus tipo MODY vs. 1 de 19 años de evolución. Mal control metabólico crónico (HbA1c 9%). Tratamiento inicial con insulina, luego antidiabéticos orales durante 17 años (en Argentina) y nuevamente insulina el último año. Graves repercusiones sistémicas con retinopatía diabética proliferativa panfotocoagulada, Nefropatía diabética incipiente (microalbuminuria de 36 y 72 mg/24 h) y dermopatía diabética muy importante.

Tras el tratamiento con octreotide se produjo un control de la proliferación vascular muy significativa mejora de la exudación y el edema macular influenciada por el octreotide y/o la laserterapia.

La evolución de la gudeza visual se puede observar en las figuras 1 y 2.

 
Fig. 1. Evolución de la agudeza visual en paciente 1.

 
Fig. 2. Evolución de la agudeza visual en paciente 2.

La administración de SMS 201-995 en diabéticos insulino dependientes disminuye la secreción de GH (Plewe y cols), mejora la agudeza visual (Shumak y Mallet ) y disminuye las dosis de insulina necesarias para el control glucémico hasta en un 41% (R= 46,5-27,3).

Amann (1) y cols demostraron que el octreótide produce un efecto inhibitorio en la proliferación de las células del epitelio pigmentario retiniano bovino cuando se expone un cultivo de dichas células a esta sustancia y a factores de crecimiento locales (PDGF, bFGF). En la misma línea, Clemens (6) y cols observaron una disminución del factor de crecimiento I insulina-like (IGF-I) y del nivel de la trombomodulina (marcador del daño de células endoteliales) en 27 diabéticos tratados con octreotide. Además constataron una disminución en la excreción urinaria de albúmina (marcador de la disfunción renal) y en la HbA1c. Por su parte Hyer (7) y cols estudian a 9 pacientes insulino-dependientes con retinopatía y a 7 voluntarios normales y demuestran que el octreótide suprime de forma marcada los niveles de IGF-I mientras que sólo disminuye de forma parcial la secreción de GH.

Se han realizado estudios en los que se pone de manifiesto que el tratamiento con octreótide reduce la incidencia de hemovítreo y por ende la necesidad de cirugía vitreorretiniana (8,9). Boehm y cols (2001) contaron con nueve pacientes con retinopatía diabética proliferativa avanzada a los que se les puso 100 microgr de octreotide subcutáneos y un grupo de nueve diabéticos a los que no se les dio placebo y que servían como controles. Se siguieron un máximo de 3 años y observaron que el grupo tratado presentó un número significativamente menor de hemovítreos que los controles.

Por su parte Grant (10) y cols van más allá y utilizan octreótide (200-5.000 microgr/día) en 11 pacientes con retinopatía diabética no proliferativa (RDNP) severa o retinopatía diabética proliferativa (RDP) sin características de alto riesgo (CAR) y constatan un enlentecimiento en la progresión de la RD hacia estadios más avanzados (RDP con CAR) que requieran panfotocoagulación (PFC) frente a 12 diabéticos en similares estadios usados como grupo control (incidencia de progresión de los primeros: 27% frente al 42% de los últimos). En un trabajo antiguo Kirkegaard (11) y cols (1990) no aprecian efecto alguno en la progresión de la retinopatía diabética en 7 pacientes con DM tipo I con RDNP leve-moderada tratados con octreotide durante 1 año.

En ambos casos presentados la evolución tras el tratamiento con octrotide fue muy favorable con una marcada recuperación de la agudza y funcionalidad visual.

El octreótide podría representar una posibilidad terapéutica en pacientes con retinopatía diabética proliferativa avanzada (RDPA)

Ha sido eficaz en el control sobre todo, de los fenómenos hemorrágicos y proliferativos de la RDPA.

Su uso debiera ser muy cuidadoso con una intensa monitorización de los niveles de glucemia para los ajustes de la insulinoterapia para evitar las hipoglucemias severas que pudieran producirse.

De todas formas, la mejor forma de evitar las graves complicaciones crónicas visuales de la Diabetes es mantener un adecuado control metabólico.