Espana EM, Chodosh J, Mateo AJ, Di Pascuale MA, Tseng SC

Objetivos: Determinar la utilidad del ácido retinoico como tratamiento no invasivo de las neoplasias intraepiteliales conjuntivales (NIC).

Métodos: Se revisaron 15 ojos de 13 pacientes diagnosticados de NIC que se trataron mediante la aplicación una vez al día de una pomada oftálmica de ácido retinoico al 0,01%.

Resultados: Se alcanzó la curación completa de la NIC en 3 ojos, y parcialmente en otros 6 ojos, obteniendo así una respuesta positiva del 60%. Uno de los tres pacientes con desaparición completa de las lesiones sufrió una pequeña recurrencia tras la suspensión del tratamiento.

Conclusiones: Basados en nuestros resultados, el ácido trans-retinoico puede resultar útil como terapia adyuvante en el manejo de la NIC.

Palabras clave: Neoplasia intraepitelial conjuntival, NIC, ácido retinoico, vitamina A.

Objetive: Intraepithelial neoplasia of the conjunctiva and cornea (CIN) is a slowly progressive dysplasia of the ocular surface epithelium that frequently recurs after excision.

Methods: We reviewed the results in 15 eyes treated with topical 0.01% all-trans retinoic acid ointment.

Results: Resolution of CIN was complete in 3 and partial in 6 eyes, with an overall response rate of 60%. One patient of 3 with complete disappearance of the lesion later suffered a lesser recurrence.

Conclusions: Based on our results, all-trans retinoic acid ointment deserves further evaluation as adjunctive therapy in the management of CIN.

Key words: Conjunctival intraepithelial neoplasia, CIN, retinoic acid, vitamin A.

La neoplasia intraepitelial de conjuntiva y córnea (NIC) es el tumor maligno más frecuente de la superficie ocular. Pizzarello y Jakobiec sugirieron que cualquier displasia del epitelio de la superficie ocular que no hubiera invadido la sustancia propia de la conjuntiva o la membrana de Bowman sería denominada como NIC (1,2). Durante su evolución clínica, la NIC progresa lenta y contínuamente, transformándose en carcinoma escamoso (1,3). La NIC, como la mayoría de los tumores que aparecen en la superficie ocular, afectan al limbo, donde están localizadas las células progenitoras del epitelio corneal y se caracteriza por una alta tasa de recurrencia (4). El tratamiento de elección para la NIC consiste en su resección quirúrgica más la aplicación de crioterapia coadyuvante (5). La excisión completa del tumor, junto con 3 mm del tejido sano circundante es, teóricamente, el objetivo de la cirugía (1), pero, este tipo de intervenciones en las que se realizan grandes resecciones o radioterapia (6), pueden acarrear muchos riesgos incluyendo la dificultad para su reconstrucción, potenciales deficiencias limbales e incluso graves efectos psicológicos. Nuevos tratamientos médicos han ido surgiendo en el manejo de las neoplasias no invasivas de la superficie ocular. Éstos incluyen Mitomicina C (7-10), 5-Fluouracilo (11) y el interferón tópico subconjuntival (12,13). Todas estas terapias reducen el tamaño del tumor con distintas tasas de éxito, pero conllevan el riesgo de acarrear serias complicaciones que incluyen la toxicidad en el epitelio corneal, enrojecimiento ocular, dolor, deficiencia limbal de las células madre de la córnea, adelgazamiento escleral, e incluso síntomas sistémicos como fiebres nocturnas y mialgias. Opuesto a estas complicaiones, Herbort et al. (18) utilizaron tópicamente con éxito el ácido retinoico para tratar dos pacientes con NIC sin dar cuenta de complicaciones.

El ácido trans-retinoico inhíbe la proliferación celular (14) y la metaplasia escamosa (15), pudiendo tratar efectivamente varias neoplasias epiteliales epidérmicas y mucosas (16); previamente ha sido usado en forma de pomada oftálmica sin serias complicaciones (17). Revisamos aquí nuestros resultados en 15 ojos tratados con una pomada de ácido trans-retinoico al 0,01% para NIC en pacientes quienes se negaron a tratamiento quirúrgico.

Hemos revisado retrospectivamente 15 ojos de 13 pacientes con lesiones de apariencia sospechosa (elevadas gelatinosas, leucoplásicas o papiliformes, en la conjuntiva o en la córnea y/o placas tumorales intraepiteliales grisáceas con márgenes difusos y vasos tortuosos) que fueron clínicamente diagnosticados como NIC.

Fueron reclutados para este estudio única y exclusivamente aquellos pacientes que rehusaron recibir un tratamiento quirúrgico. Las lesiones fueron diagnosticadas por la presencia de células neoplásicas en la citología de impresión. La presencia de displasia, metaplasia escamosa con atipia y células pleomórficas en la citología (20) fueron consideradas como sugestivas de NIC. Los pacientes que rechazaron hacerse una biopsia incisional o excisional fueron tratados mediante una pomada oftálmica de ácido trans-retinoico al 0,01%. Los pacientes comenzaron su aplicación sobre el ojo afectado una vez al día, por la noche antes de acostarse. Se les insistió en la necesidad de excisión quirúrgica si la NIC progresaba o fracasaba el tratamiento tras un mes de haber comenzado la terapia con ácido retinoico. El estudio fue realizado tras su aprobación por la University of Miami School of Medicine Institutional Review Board, de acuerdo con los protocolos éticos de la Declaración de Helsinki de 1975. Cada uno de los pacientes firmó su consentimiento informado.

Desde la primera visita, se realizaron fotografías en la lámpara de hendidura antes y después de la aplicación de solución de Rosa de Bengala (19). Ocho pacientes fueron finalmente convencidos para que se les realizase una biopsia excisional de sus lesiones. La anatomía patológica de estas muestras evidenciaron la existencia de displasia sin invasión de la lámina propia en seis de los ocho casos.

 
Fig. 1. Paciente n.º 5. A: Previo al tratamiento, el paciente tenía una lesión que comprometió extensamente la superficie corneal del ojo izquierdo; B: Cinco meses más tarde, con la aplicación de la pomada oftálmica de ácido retinoico al 0,01% una vez al día por la noche, la lesión se había resuelto pero un haze residual permaneció en la superficie corneal; C: Paciente n.º 10, inicialmente, el paciente tenía una gran masa limbar de características leucoplásicas y gelatinosas; D: Tres meses más tarde, con la aplicación de la pomada oftálmica de ácido retinoico al 0,01% una vez al día por la noche, el componente leucoplásico de la lesión había desaparecido completamente, el área de la lesión permanece avascular y sin evidencias de ninguna lesión.

Los resultados del estudio se encuentran resumidos en la tabla 1. Fueron tratados quince ojos de trece pacientes; dos pacientes padecían la enfermedad bilateralmente. Doce de los trece pacientes (92%) eran hombres. El rango de edad de los pacientes oscilaba entre 46 y 91 años, con una media de edad de 65,8 años. Los ojos derecho e izquierdo estaban afectados por igual proporcion. La localización predominante de la lesión fue conjuntival en 5 ojos, limbal en 4 ojos, y corneal en 6 ojos. Pero todas las lesiones comprometían al limbo. En 8 de los pacientes, se pudieron obtener muestras en la biopsia excisional tras un periodo de tratamiento de al menos un mes, confirmando NIC en 6 de los casos. De las dos biopsias que no demostraron la presencia de NIC, la del paciente n.º 8 reveló únicamente la presencia de metaplasia escamosa. Este paciente había experimentado regresión de su lesión catalogada de NIC, con el tratamiento, pero refería visión borrosa causada por el excipiente de la pomada y solicitó la excisión quirúrgica. La otra biopsia que resultó ser negativa para la NIC pertenecía al paciente n.º 11, y mostró la existencia de disqueratosis sin displasia. En dicho paciente, la lesión mejoró inicialmente con la terapia pero más tarde creció y fue resecada.

Como puede verse en las ilustraciones, de todas estas lesiones de la superficie ocular diagnosticadas clínicamente como NIC, nueve de los quince ojos (60%) mostraron una respuesta favorable tras la instauración del tratamiento con la pomada oftálmica de ácido trans-retinoico. En un paciente con NIC con compromiso corneal, cuyo area de afectación de la lesión no cambió tras la aplicación del ácido retinoico, la tinción con Rosa de Bengala sí disminuyó marcadamente. En el paciente n.º 3, a la aparente resolución de la NIC conjuntival le siguió una pequeña recidiva. Los dos pacientes restantes con respuesta completa a la terapia permanecían curados a los 4 años (paciente n.º 10) y 2 años (paciente n.º 13) tras el cese del tratamiento. Nosotros no detectamos otras diferencias entre los pacientes que respondieron al tratamiento y los que no lo hicieron, excepto que los dos pacientes sin aparentes residuos del tumor eran considerablemente más jóvenes que la media de edad de los pacientes incluídos en el estudio (tabla 1).

El tratamiento de elección aceptado para la NIC es su excisión quirúrgica con crioterapia coadyuvante (5,21-22). Aproximadamente un tercio de estas neoplasias tratadas quirúrgicamente han recurrido a los 10 años de seguimiento (4), y con frecuencia, tras una resección incompleta de la lesión (1,3,4). La falta de terapias médicas eficaces para tratar neoplasias de la superficie ocular en circunstancias infrecuentes, como son aquéllas en las cuáles los pacientes no aprueban el someterse a un tratamiento quirúrgico convencional, nos llevó a investigar nuevos fármacos alternativos con los menores efectos secundarios posibles.

El ácido trans-retinoico es un miembro de la familia de los retinoides y un metabolito natural de la vitamina A (retinol). Los niveles fisiológicos de ácido retinoico son esenciales para el mantenimiento normal del fenotipo conjuntival y corneal (14,23,24). Los niveles farmacológicos inhiben la hiperproliferación del epitelio (14), aumentan la respuesta inmunológia del huésped contra células tumorales (25), y son efectivas contra un amplio grupo de neoplasias mucosas, epidérmicas y hematológicas (16). En un artículo previo de Herbort et al. (18), el ácido retinoico fue empleado para tratar efectivamente dos pacientes con NIC. A la vista de estos hechos, y ya que el ácido trans-retinoico al 0,01%, utilizado en forma de pomada oftálmica, había demostrado previamente ser una medicación segura y efectiva contra la metaplasia escamosa de la superficie ocular, nosotros decidimos estudiar su aplicación en 15 ojos de 13 pacientes con NIC. El tratamiento consiguió una evidente resolución parcial o completa de las lesiones en nueve de los quince ojos (60%), un numero significativo si se tiene en cuenta que no han sido publicadas regresiones espontáneas de neoplasias intraepiteliales conjuntivales.

Dos de nuestros pacientes alcanzaron una resolución de la NIC tras el tratamiento (pacientes n.º 10 y n.º 13: 4 años y 2 años respectivamente tras la interrupción del tratamiento), pero los efectos de esta terapia a largo plazo todavía quedan por ser determinados. Notablemente, el tiempo medio para la recurrencia de la NIC tras su excisión quirúrgica está entre dos y dos años y medio (1,3,4).

Un punto débil de nuestro estudio es que el diagnóstico de NIC fue establecido mediante el examen clínico, y confirmado por biopsia sólo en aquellos pacientes que solicitaron su intervención quirúrgica más tarde. Debido a que no pudieron tomarse biopsias pre-tratamiento de estas lesiones, desconocemos si la falta de displasia en el examen histopatológico tras el tratamiento representa un efecto del ácido retinoico. En nuestro estudio, seis de siete lesiones con NIC examinadas por citología de impresión mostraron displasia lo cual sugiere una posible correlacion con una pobre regulacion de las celulas madre del limbo (26,27). La NIC aparece con más frecuencia en hombres mayores de complexión delgada y con historia de exposición al humo de tabaco y a la luz ultravioleta (28). También existen evidencias de la asociación entre la NIC y la infección por el virus del papiloma humano (VPH) tipos 16 y 18 (29-34). En la neoplasia intraepitelial del cérvix uterino, hay una asociación precancerosa muy fuerte con los VPH 16 y 18, y tiene similar histopatología a la NIC. La severidad de la displasia se correlaciona con la integración del genoma del VPH en el ADN de la célula huésped. Las lesiones displásicas moderadas contienen episomas libres (circulares) del genoma del VPH, mientras que en las lesiones displásicas severas el genoma del VPH se integra dentro del cromosoma con la subsiguiente expresión de las oncoproteínas virales E6 y E7 del VPH (35). El ácido retinoico causa la pérdida de los episomas libres del papilomavirus en las líneas celulares transformadas (36) y suprime la transcripción de E6 y E7 en los queratinocitos infectados (37), pero estos efectos todavía tienen que ser demostrados «in vivo». Nosotros no examinamos la presencia del VPH en las lesiones extirpadas, pero nuestra especulacion es que algún efecto beneficioso del ácido retinoico en la NIC puede estar relacionado en el papel del VPH como inductor tumoral.

En resumen, se han tratado 15 ojos de 13 pacientes con una pomada oftálmica de ácido trans-retinoico al 0,01%. De todos ellos, el 60% de las lesiones con NIC regresaron o se resolvieron mientras se encontraban en tratamiento. Para el tratamiento de la NIC, el ácido retinoico parecería ser menos efectivo que la cirugía basándonos en anteriores series de casos. Sin embargo, el ácido trans-retinoico al 0,01% usado una vez al día en forma de pomada oftálmica es seguro y bien tolerado y podría ser considerado como una alternativa en estos pacientes con NIC en quiénes no es posible o no desean ser sometidos a procedimientos quirúrgicos. A pesar de que se han recogido éxitos mediante el empleo de mitomicina C e interferón tópicamente, ningún tratamiento médico para NIC ha demostrado todavía tener un 100% de efectividad. Serán necesarias próximas investigaciones para saber el papel que puede ejercer el ácido retinoico en la NIC como alternativa, en combinación con otras terapias médicas, o como tratamiento adyuvante a la cirugía.