Gaytán-Melicoff JA, Baca-Lozada O, Velasco-Ramos R, Güell JL

Objetivos: Conocer la efectividad terapéutica del suero autólogo en las conjuntivitis alérgicas, comparándolo con tratamientos previamente establecidos.

Material y Métodos: Estudio prospectivo, comparativo, longitudinal y ciego controlado. Se incluyeron pacientes mayores de 3 años de edad, cuadros agudos y crónico-ag ud izados, sin tratamiento (últimos 3 meses). No se incluyeron pacientes con patología ocular agregada o hepatitis B-C o VIH+.

Elaboración de suero autólogo al 20%. Se administró durante un mes solución A (Suero Autólogo) 1 g c/2 hrs en un ojo, y solución B (Olopatadina) ó solución C (Ketotifeno) 1 g c/12 hrs en el otro ojo. Valoración de signos y síntomas con una escala de puntos (2 semanas y 1 mes).

Resultados: Diez pacientes, 20 ojos, edad promedio de 12,4 años. Tres grupos según el tratamiento administrado. Síntomas iniciales (3 grupos) 5,25 puntos con reducción a 0,75 puntos, y signos iniciales (3 grupos) 5 puntos, con reducción a 3,7 puntos, a un mes de seguimiento. No efectos adversos.

Conclusiones: Similar efectividad en la resolución de síntomas que otros tratamientos establecidos. Alta seguridad y difícil contaminación del suero. Dos teorías dependientes de IgE e IgG podrían describirse, por lo cual es necesario mayor investigación sobre el mecanismo de acción, y su concentración en el suero.

Palabras clave: suero autólogo, conjuntivitis alérgica, olopatadina, ketotífeno.

Purpose: To describe the effectiveness of the autologous serum in the treatment of allergic conjunctivitis, compared with previous treatments.

Methods: A prospective, comparative, longitudinal and controlled blind study was done. Inclusion criteria: more than 3 years of age, chronic or acute symptoms, without previous treatment (3 months). Non-inclusion criteria: other ocular diseases, HIV+ or hepatitis B-C +Autologous serum (20%) was prepared. One month treatment with Solution «A» (autologous serum) 1 gtt every 2 hours, was given in one eye, and solution «B» (Olopatadine) or solution «C» (Ketotifen) 1 gtt bid, on the other eye. Signs and symptoms were scored after 2 weeks and 1 month.

Results: 20 eyes of 10 patients were studied, mean age 12.4 years old. Mean overail symptoms score: 5.25 points before treatment with improvement to a score of 0.7 points; and mean overall signs score: 5 points with improvement to a score of 3.7 points, both after one month treatment. No adverse reactions.

Conclusions: Very similar effect in resolving symptoms as previous established treatments. Highly safe, with low risk of contamination. Two IgE an IgG dependent theories could be described, thus further investigation is needed to determine the exact mechanism of action, and immunoglobulin concentrations.

Key words: autologous serum, allergic conjunctivitis, olopatadine, ketotifen.

En la superficie ocular existe una gran variedad de respuestas dadas por el sistema inmunológico, las cuales desencadenan la inflamación de tejidos como la conjuntiva y la córnea. Según la clasificación de Gell y Coombs existen 5 tipos de reacciones de hipersensibilidad inmunológicas.

El Tipo I (respuesta inmediata o anafiláctica) mediada por anticuerpos, especialmente inmunoglobulinas IgE. Típicamente encontramos gran edema sin tanto daño estructural del tejido. Es la responsable de la mayoría de las conjuntivitis alérgicas.

El Tipo II (citotóxico) está mediada por anticuerpos dirigidos contra antígenos localizados en la superficie de las células o de otros componentes tisulares. El ejemplo a nivel ocular es el penfigoide cicatrizal o la úlcera de Mooren ...

La Tipo III es una respuesta inflamatoria mediada por complejos inmunes. Este tipo de mecanismo es el más asociado a la inflamación intraocular, también lo vemos en el síndrome de Stevens-Johnson.

La Tipo IV, mediada por linfocitos T, también llamada hipersensibilidad tardía ya que se establece después de 48 horas. La vemos en la oftalmía simpática y en la queratoconjuntivitis flictenular.

La Tipo V es aquella en la cual un anticuerpo puede actuar directamente sobre una célula u órgano blanco, provocando su inflamación. Un ejemplo es la orbitopatía distiroidea (1).

La conjuntivitis alérgica se divide en 4 grandes grupos: conjuntivitis alérgica estacional o alérgenos externos, queratoconjuntivitis primaveral o vernal, queratoconjuntivitis atópica, y conjuntivitis papilar gigante. Los mecanismos de hipersensibilidad relacionados a éstos procesos son básicamente el tipo I y IV. Su incidencia oscila del 15-20% del total de la población (tabla 1).

El tratamiento médico farmacológico se enfoca al control del cuadro agudo bloqueando puntos específicos del proceso inflamatorio.

• Las lágrimas artificiales cumplen función de barrera, a su vez diluyen ciertos alérgenos.

• Los antihistamínicos actúan a nivel de receptores H₁ y H₂. En estudios se ha demostrado la efectividad de la Olopatadina 0,1% en tratamientos de 7 días (5).

• Los vasoconstrictores brindan alivio a corto plazo en cuanto al enrojecimiento, pero resultan inefectivos en cuadros severos.

• Los estabilizadores de membrana de los mastocitos, aumentan el flujo de calcio al interior de la célula, evitando la de granulación celular, y la consiguiente activación y quimiotaxis de eosinófilos. Es el caso de la Lodoxamida al 0,1%, logrando incluso resolver la epiteliopatía en la queratoconjuntivitis primaveral (6).

• Los antiinflamatorios no esteroideos actúan en la vía metabólica de la ciclooxigenasa, inhibiendo la producción de las prostagiandinas y los tromboxanos, disminuyendo los síntomas locales.

• Los corticoesteroides actúan en la vía del ácido araquidónico inhibiendo la fosfolipasa, de manera que no se llega a las vías de la lipoxigenasa ni la cicioxigenasa, bloqueando de esta manera parte de la reacción inflamatoria.

• La ciciosporina es un polipétido cíclico obtenido del hongo Tolypocadium inflatum Gams, es lipófila y muy hidrófoba. En cuanto a su mecanismo de acción, posee un efecto inhibidor altamente selectivo de los linfocitos T CD4.

• El tratamiento quirúrgico se reserva para úlceras en escudo muy profundas, defectos epiteliales persistentes con tendencia al adelgazamiento, o bien crioablación de las papilas gigantes.

Hasta hoy no existía bibliografía que hablase sobre el suero autólogo en el tratamiento de las conjuntivitis alérgicas, pero si en el tratamiento de padecimientos conjuntivales y corneales, como el caso de úlceras corneales, defectos epiteliales persistentes, ojo seco, queratoconjuntivitis límbica superior (7-9), en todos estos actúa como un sustituto de la lagrima, favoreciendo la conservación, migración y reepitelización de las células corneales. Lo antes mencionado se basa en las propiedades que mantienen los componentes del suero autólogo, las cuales no se modifican ni por su dilución (20%, 30% ó 50%) (10), ni por su tiempo de conservación (1 a 3 meses) (8,9). Dentro de estos componentes encontramos la fibronectina, la vitamina A, el factor de crecimiento epitelial y el transformante del crecimiento b, sustancia P, albúmina, globulina, inmunogiobulinas, lisozimas, complemento (9) y otras citoquinas; todos con una vital importancia en la resolución de hasta un 60%, de los padecimientos antes mencionados (11,12). Es conocido por nosotros que en los diferentes tipos de conjuntivitis alérgicas existen casos donde se puede ver la formación de úlceras, trastornos de las estructuras conjuntivales, por consiguiente defectos de la lágrima y en ocasiones ojo seco, por esto hemos decidido investigar la utilidad del suero autólogo en el tratamiento de las conjuntivitis alérgicas.

Este trabajo se realizó siguiendo los acuerdos establecidos en las reuniones de Nuremberg y Helsinki para experimentación en seres humanos. Todo lo anterior previa autorización y firma de las cartas de consentimiento informado (Anexo 1) por parte de los pacientes o el familiar responsable de ellos. En caso de ser paciente menor de edad se solicita la firma de uno de los padres o el tutor.

No existe ningún lazo comercial entre el autor o colaboradores del protocolo con algún laboratorio farmacéutico, al realizar el estudio.

Se realizó un estudio prospectivo, comparativo, longitudinal, ciego controlado, con pacientes de primera vez en la consulta, con diagnóstico de conjuntivitis alérgica.

Criterios de Inclusión: pacientes mayores de 3 años de edad con cuadro agudo o crónicoagudizado, con o sin tratamiento previo.

Criterios de Exclusión: Menores de 3 años, tratamiento tópico u oral en los últimos 3 meses, patología ocular agregada y antecedentes de hepatitis B-C o VIH+.

Criterios de Eliminación: pacientes con falta de apego terapéutico, intolerancia al mismo o que no cumplieran con un seguimiento mínimo de un mes.

Bajo condiciones de asepsia y previo consentimiento informado, se realizó extracción de sangre total en 2 tubos de vacutainer (30 ml) sin anticoagulante, formación del coágulo por 1 hora, centrifugación de los tubos a 3.500 RPM durante 10 minutos, obteniendo como mínimo 3 ml de suero hemático. Para la elaboración del suero autólogo se uso una técnica estéril (cámara de flujo laminar) (7,13). Se obtuvieron concentraciones de los diferentes compuestos del suero, similares a los de la lágrima (20%), para así evitar efectos secundarios (9), aunque se han utilizado diluciones al 30%, 50% e incluso el suero total sin obtener ninguna complicación en su uso (10).

Aquí se prepararon dos frascos gotero previamente esterilizado para cada paciente, diluyendo 1,5 ml de suero en 6 ml de solución salina balanceada; tomando en cuenta que al dosificar el suero en aplicaciones de 1 gota 6-8 veces al día, en un solo ojo, cada frasco tendría duración aproximada de 15 días, completando un mes de tratamiento.

La selección del ojo tratado con suero autólogo, así como el tratamiento del otro ojo con Clorhidrato de Olopatadina 0,1% ó Fumarato de Ketotifeno, se realizó de manera indistinta. Se retiraron las leyendas comerciales de los frascos y se etiquetaron de la siguiente manera: Solución A (suero autólogo), solución B (Clorhidrato de Olopatadina) y solución C (Fumarato de Ketotifeno); de esta manera todos los frascos tenían la misma apariencia.

Se proporcionó 1 frasco de solución A para los primeros 15 días y se reemplazo a la segunda semana del tratamiento, debido a que el suero diluido mantiene sus propiedades durante un mes en refrigeración (1-4°C) y hasta 3 meses en congelación, cuando no esta diluido (8). También se les proporcionó el medicamento para el ojo contra lateral (Sol. B o C) según el caso, a dosis de 1 gota cada 12 horas durante todo el mes.

Se le proporcionó una hoja de información a cada paciente o al familiar del mismo, donde se especificaron los cuidados de conservación de las soluciones, así como su dosificación (Anexo 2). De esta manera se proporcionaron medidas para evitar la contaminación de la solución A, como su adecuada refrigeración (evita bacterias y hongos), el tener medidas higiénicas antes de aplicar la dosis, el no contactar la punta del gotero, entre otras (9).

De esta manera el paciente no sabrá cual es el ojo tratado con tratamiento convencional o con suero autólogo (estudio ciego controlado).

Los pacientes se valoraron cada semana, durante un período de 1 mes, registrando los diferentes síntomas y signos, evaluándolos en una escala según su severidad.

La recopilación de datos se realizó de acuerdo a un formato (Anexo 3) interrogando los síntomas al paciente ó a su familiar (menores de edad) y verificando los signos semanalmente, llevando además un registro fotográfico de cada visita. Los síntomas valorados fueron: ardor y dolor ocular, fotofobia, lagrimeo, prurito y, sensación de cuerpo extraño. Los signos fueron: edema palpebral, hiperemia conjuntival, papilas, queratitis punteada superficial y, presencia de puntos de Trantas. Todos calificándose como ausentes (0), leves (1), moderados (2), y severos (3), salvo los puntos de Trantas que se clasificaron como ausentes (0) o presentes (2).

Cabe mencionar que la comparación de signos fue realizada con los siguientes estándares: el edema palpebral según los tercios afectados; la hiperemia conjuntival con fotos de referencia (fig. 1); las papilas según los tercios de afección del tarso: 1/3 superior, hasta el 1/3 medio, y total (3/3) o gigantes (papilas de más de 0,3 mm de diámetro). La queratitis punteada superficial (QPS) según los tercios afectados; y la presencia o no de los puntos de Trantas.

Fig. 1. Fotos de referencia para la clasificación de la hiperemia conjuntival.

En base a éstas calificaciones podemos mencionar que en cuanto a la sintomatología, un paciente con «0» puntos se encuentra asintomático, mientras que «18» puntos tiene la máxima sintomatología. Arbitrariamente podemos inferir que menos de «6» puntos es sintomatología leve, entre «7» y «12» es moderada y de «13» a «18» es severa. Por lo referente a los signos «0» puntos no presenta alteración y «15» puntos es lo máximo. También podemos mencionar arbitrariamente que pacientes con menos de «5» puntos presentan alteraciones leves, «6» a « 10» son moderadas y «11» a «15» son severas (14).

Se realizó la prueba de T Wilcoxon para variables ordinales apareadas, y prueba de U. de Mann Whitney para variables ordinales independientes; valorando el significado estadístico de estos 3 grupos de tratamiento.

Se incluyeron 10 pacientes con diagnóstico de conjuntivitis alérgica, 6 del sexo masculino y 4 femenino, con promedio de edad de 12,4 años (rango de 4-35 años); todos con seguimiento de 1 mes. Estudiamos 20 ojos, 14 con el tipo Estacional y 6 con QCP. De los pacientes con conjuntivitis de tipo Estacional, 42% eran de tipo Perenne (figs. 2, 3 y 4).

Fig. 2. Foto de paciente con conjuntivitis alérgica estacional.

Fig. 3. Foto de paciente con queratoconjuntivitis primaveral (tarsal).

Fig. 4. Foto de paciente con queratoconjuntivitis primaveral (límbica).

El promedio de sintomatología de todos los pacientes, según la clasificación que utilizamos, fue de 5,25 puntos (leve) y los signos de 5 puntos (leve) antes de ser tratados. Los 3 pacientes con QCP tuvieron sintomatología de 5,3 puntos (leve-moderada) y signos de 8,3 puntos (moderada), antes de ser tratados. Todos los pacientes presentaban epitelio intacto.

Indistintamente, 10 ojos recibieron tratamiento tópico con suero autólogo al 20%, 5 ojos con Fumarato de Ketotifeno y 5 ojos con clorhidrato de olopatadina 0,1%. Se analizaron los 3 grupos según el tipo de tratamiento que habían recibido; al inicio del tratamiento, a las 2 semanas y al mes de seguimiento, obteniendo los siguientes resultados: (tablas 2 y 3).

En esta tabla se puede observar como los 3 grupos provocaron una franca mejoría de los síntomas al mes de tratamiento, reduciendo un promedio de 4,5 puntos, demostrando ser clínica y estad ísti cam ente significativa en cada ojo tratado p<0,05 (tabla 3).

Ahora vemos como el Clorhidrato de Olopatadina logra una reducción de 1,8 puntos, mientras que los otros dos tratamientos reducen los signos en 1,2 puntos; lo cual nos indica que la mejoría de los signos fue leve con los 3 tratamientos.

En las siguientes 2 tablas integramos los resultados del subgrupo de las Conjuntivitis Alérgicas Estacionales, con el suero autólogo y los otros dos tratamientos, sin encontrar diferencias estadísticamente significativas entre estos 2 grupos (tabla 4 y 5).

En el caso de las conjuntivitis estacionales podemos observar una mejoría en los síntomas de 5 puntos, un resultado excelente, casi desapareciendo la sintomatología por completo, mientras que los signos tuvieron una reducción de sólo 1,5 puntos. Aquí se integraron los 3 tipos de tratamiento, ya que no tuvieron diferencias significativas (gráfica 1).

Gráfica 1.

Tomando en cuenta todos los pacientes se encontró que el síntoma más severo previo al tratamiento era el prurito (80%) y el signo más frecuente y severo fue la presencia de papilas en la conjuntiva tarsal (100%). Ningún paciente presentó efectos adversos a la administración tópica del suero autólogo.

Se ha demostrado que el tratamiento de las conjuntivitis alérgicas se debe de llevar a cabo con medicamentos estabilizadores de los mastocitos y antihistamínicos tópicos, en ocasiones coadyuvados con esteroides tópicos y lágrimas artificiales. Cuando el cuadro se relaciona a enfermedades atópicas, será necesario agregar algún esteroide, antihistamínico o inmunosupresor sistémico.

El suero autólogo se ha utilizado en padecimientos relacionados con defectos epiteliales de la córnea y conjuntiva, queratoconjuntivitis límbica superior, cierre de micro fugas en bulas de cirugía filtrante, así como en el tratamiento de ojo seco (9,10). Gran parte de su efecto terapéutico se le atribuye a algunos de sus componentes como el factor de crecimiento epidérmico, vitamina A, factor transformante de crecimiento-b, fibronectina y otras citoquinas (15).

Al realizar el estudio y observar la mejoría de los síntomas, sobre todo el prurito, pensamos que de alguna manera el suero autólogo actúa inhibiendo la producción de histamina, en una de sus vías de liberación.

En este caso observamos utilidad del suero autólogo en las conjuntivitis alérgicas, donde teóricamente pensamos que actúa como un diluyente natural de los alérgenos, a su vez crea una barrera con el medio ambiente, disminuyendo la reacción inflamatoria mediada por la IgE y los mastocitos. Debido a que aún no existen pruebas fehacientes de que el suero se absorbe por alguna vía, pensamos que el suero actúa a nivel local, como un medio físico (dilución y barrera al alérgeno) y también en alguna de las vías de la inflamación. El efecto de barrera podría explicarse ya que durante la inflamación las uniones intercelulares del epitelio conjuntival se debilitan, y el alérgeno penetra fácilmente a los vasos, al aplicar el suero autólogo estas uniones se fortalecen, provocando un efecto de sello entre las mismas. En el caso de la hipersensibilidad tipo 1, pensamos que las IgG (que se encuentra en grandes concentraciones en el suero total), por expresión inmunológica previa de las moléculas de histocompatibilidad (MHC), a través de sus zonas Fab variables, similares a las de una IgE de alérgeno, pudieran unirse al alérgeno, compitiendo con las IgE libres, evitando la unión a mastocitos y bloqueando así su activación y liberación de Ca intra citoplasmático, así como la de granulación de aminas vaso activas como histamina, leucotrienos y otros factores quimiotácticos. El rol de las IgG en las reacciones por alergias, aún no está bien determinado, aunque se ha evidenciado su presencia en diversas patologías de este tipo, existe la posibilidad de que estas IgG tuvieran incluso porciones variables, capaces de reconocer a el alérgeno, inactivándolo sin dar mayor reacción inmunológica. De esta forma, al diluir y bloquear el alérgeno a nivel de la lagrima, a través de inmunoglobulinas y anticuerpos inespecíficos, se disminuye la reacción inflamatoria aguda inespecífica, aminorando la sintomatología del ojo afectado. A su vez coadyuva con el tratamiento del ojo seco provocado por algunas conjuntivitis alérgicas, provocado por las deficiencias en el contenido de la lágrima.

Como vimos en nuestro estudio, el suero autólogo logró estabilizar y disminuir la sintomatología de los pacientes en igual proporción que el Clorhidrato de Olopatadina al 0,1% y el Fumarato de Ketotifeno, tanto en el grupo de las Conjuntivitis Estacionales como en la Primaveral, en esta última en menor proporción.

Debido al posible mecanismo de acción del suero autólogo este podría utilizarse en todos los tipos de conjuntivitis alérgica, ya que pensamos que interviene en la vía mediada por IgE, tomando en cuenta que por sí sola controlaría la sintomatología a nivel local, y no los signos, sobre todo en los casos de atopia.

Valdría la pena realizar más investigaciones respecto al mecanismo y la respuesta dada por los mediadores de la inflamación, en relación con los componentes encontrados en el suero autólogo. Esto mediante la cuantificación de sustancias del suero autólogo, tomando en cuenta su peso molecular, principalmente las inmunoglobulinas (alto peso molecular). De esta manera podremos aislar el efecto de estas, del resto de los componentes del suero autólogo.

El uso del suero autólogo en las conjuntivitis alérgicas es tan eficaz como el uso de antihistamínicos tópicos o estabilizadores de mastocitos para el control de la sintomatología, sobre todo en las conjuntivitis estacionales. Pensamos que el efecto terapéutico esta dado a nivel local, interviniendo en la reacción inflamatoria inespecífica y en los mecanismos de la hipersensibilidad tipo 1, a través del bloqueo de los alérgenos, mediante inmunoglobulinas. Por ende el uso de este va a estar completamente dirigido a la resolución de la síntomas y no de signos. El uso de suero autólogo a un mes de seguimiento, no produce ningún efecto secundario que interfiera con el apego terapéutico.

Solo es necesaria una sola toma de sangre para lograr el control de los síntomas a un mes de seguimiento. El riesgo de contaminación de la solución es muy bajo mientras se sigan los hábitos de asepsia al prepararla, así como la adecuada higiene y conservación al utilizarlo.

Índice general / Índice de revistas / Sumario n.º 2/2004