Fig. 1: Diagrama de flujo de los ensayos clínicos incluidos y excluidos en el metaanálisis.
DESARROLLO DE HIPEREMIA CONJUNTIVAL TRAS EL EMPLEO DE LA COMBINACIÓN FIJA DE LATANOPROST/TIMOLOL: REVISIÓN SISTEMÁTICA Y METAANÁLISIS DE ENSAYOS CLÍNICOS PUBLICADOS
CONJUNTIVAL HYPEREMIA WITH THE USE OF A FIXED COMBINATION OF LATANOPROST/TIMOLOL: SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS OF CLINICAL TRIALS
VINUESA-SILVA JM, VINUESA-SILVA I, PINAZO-DURÁN MD, SOTO-ÁLVAREZ J, DELGADO-ORTEGA L, DÍAZ-CEREZO S
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el glaucoma es la 2.ª causa de ceguera en los países desarrollados afectando a 60 millones de personas y se cree que el 50% de los casos de glaucoma están aún sin diagnosticar (1). Las cifras de incidencia aumentan proporcionalmente con la edad (2-4) y se estima que la prevalencia en la población general es de alrededor del 2%. Si nos centramos en la población mayor de 50 años esta cifra aumenta al 3%, siendo del 23% de los enfermos mayores de 75 años.
El diagnóstico precoz es fundamental para evitar la progresión de la enfermedad, pero suele ser complicado por tratarse de una enfermedad inicialmente indolora y sin síntomas. El objetivo ideal sería identificar a los individuos en la fase inicial de la enfermedad y a aquéllos susceptibles de padecerla que presenten factores de riesgo, como historia familiar, miopía elevada, diabetes, hipertensión arterial, edad y aumento de la presión intraocular (PIO) (5).
Los tratamientos farmacológicos se basan en la disminución de la PIO para retrasar o prevenir la progresión a glaucoma en pacientes con hipertensión ocular o para ralentizar su progresión en el caso de aquellos que ya presenten la enfermedad (6). El tratamiento farmacológico de elección es por vía tópica y, al tratarse de una enfermedad crónica, debe seguirse de por vida, junto con revisiones periódicas de la PIO y del campo visual (7,8). Por ello, a la hora de elegir un tratamiento, es fundamental tener en cuenta, además de la eficacia y seguridad del fármaco, que el paciente sea capaz de cumplir el tratamiento de forma prolongada, ya que en aquellos pacientes que interrumpen el tratamiento se ha observado un aumento de la PIO, que puede conllevar una progresión de la enfermedad hacia la ceguera (9).
Actualmente, la Sociedad Europea del Glaucoma (EGS) recomienda que la primera línea de tratamiento consista en la monoterapia con un agente hipotensor tópico y que su elección dependa no sólo del perfil de eficacia y seguridad del medicamento sino también de la calidad de vida del paciente, del coste y del cumplimiento. Si un fármaco no alcanza el nivel de PIO buscado debe sustituirse por otro, y si la monoterapia no consigue el nivel deseado de ésta, deben asociarse varios fármacos (7,8).
El cumplimiento del tratamiento por parte del paciente depende de muchos factores (satisfacción con el tratamiento, coste, fácil dosificación, conocimiento sobre su enfermedad y de las consecuencias de interrumpir el tratamiento) pero principalmente de los efectos secundarios locales y sistémicos que le provoque (10). Si comparamos los beta-bloqueantes con las prostaglandinas, los primeros manifiestan pocos efectos locales, pero pueden provocar efectos sistémicos importantes como el agravamiento del asma bronquial, de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la insuficiencia cardíaca y de la arritmia bradicárdica entre otros. En el caso de las prostaglandinas ocurre lo contrario; apenas presentan efectos sistémicos, pero entre los locales se puede manifestar hiperemia conjuntival, pigmentación iridiana, engrosamiento y aumento de las pestañas, queratitis punteada, uveítis anterior, edema macular cistoide (11).
La hiperemia conjuntival es el efecto secundario más común de las prostaglandinas (12) y debe ser considerado por los oftalmólogos porque puede desencadenar el abandono del tratamiento (13). Dada la importancia de este efecto adverso y dado que la asociación de una prostaglandina con timolol es uno de los tratamientos de 2.ª línea más empleados, el objetivo de este trabajo fue llevar a cabo una revisión sistemática y metaanálisis de los ensayos clínicos publicados hasta el momento, comparando los efectos de hiperemia que produce la combinación fija de latanoprost/timolol frente a otros posibles tratamientos (latanaprost y timolol por separado y otros medicamentos hipotensores) en pacientes con hipertensión ocular o glaucoma.
Los artículos fueron identificados a través de la búsqueda de los ensayos clínicos publicados en las bases de datos Medline, Embase y Cochrane Controlled Clinical Trials Register, entre 2000 y 2007, en los que se hubieran comparado la combinación fija de latanoprost/timolol frente a otras opciones terapéuticas para el tratamiento del glaucoma o la hipertensión intraocular.
En la búsqueda se usaron las siguientes palabras claves: glaucoma, hipertensión intraocular, aleatorización, ensayo clínico, latanoprost/timolol e hiperemia conjuntival.
Dos investigadores independientes realizaron la búsqueda de los trabajos publicados y seleccionaron los artículos relevantes acordes a los criterios fijados para la inclusión de los estudios publicados en la revisión sistemática: a) ensayos clínicos comparativos (excluyendo diseños cruzados); b) existencia de un control activo en el estudio; c) valoración de la incidencia de hiperemia conjuntival debida a los tratamientos administrados.
Para evaluar los artículos encontrados, inicialmente se revisó el título y el resumen de los mismos para ver si cumplían o no con los criterios de inclusión. En aquéllos que en principio cumplían con estos criterios se revisó el artículo completo para estar seguro que cumplían fielmente con los criterios de inclusión y que, por lo tanto, tenían que ser incluidos en la revisión sistemática.
Los dos investigadores llevaron a cabo la extracción de los datos, rellenando una hoja de codificación creada ad hoc para el estudio. Adicionalmente, evaluaron la calidad metodológica de los ensayos que fueron incluidos, como se describe más tarde. Todas las diferencias encontradas fueron discutidas y solucionadas por consenso entre los dos investigadores, y en los casos en que no pudieron llegar a una solución consensuada se pidió la intervención de un tercer investigador.
Se diseñó una tabla para resumir de forma clara la información obtenida de cada uno de los artículos seleccionados, en la que se indican los autores del ensayo, el tratamiento evaluado, el tratamiento comparador, el número de pacientes en los que se evaluó el grado de hiperemia, su edad media y el porcentaje de hiperemia presentado en cada grupo de pacientes.
Los investigadores determinaron la calidad de los estudios utilizando la escala Jadad (14). Se trata de un instrumento validado, en la que los estudios son puntuados entre 0 y 8 puntos según sus características: aleatorización (1 ó 2 puntos dependiendo de si se describe el método usado), enmascaramiento (1 ó 2 puntos dependiendo de si se describe el método usado), criterios de inclusión y de exclusión descritos (1 punto), abandonos o retiradas especificados (1 punto) y método de evaluación de efectos adversos descrito (1 punto). El resultado final nos da una estimación de la validez de los ensayos clínicos utilizados para el desarrollo del metaanálisis; cuanto más alto, más válido y fiable es el ensayo.
Todo el análisis estadístico de los datos incluidos en el meta-análisis se realizó con el programa «Comprehensive Meta-Analysis» versión 2.2 (Biostat, Inc., Englewood, New Yersey; www.meta-analysis.com).
La heterogeneidad entre los ensayos se analizó mediante la prueba Q de Cochran y a través del cálculo del índice I 2 , el cual permite conocer cómo la posible heterogeneidad existente puede afectar a las conclusiones del metaanálisis (15). Los valores de I 2 del 50% o más, indican un nivel considerable de heterogeneidad. Para la prueba Q de Cochran se situó la significación estadística en p < 0,1 en vez de p < 0,05, teniendo en cuenta su baja potencia de contraste cuando el número de estudios incluido es bajo.
Para valorar el tamaño del efecto se utilizó la odds ratio (OR). Las OR de los diferentes ensayos clínicos se combinaron utilizando el modelo de efectos fijos de Mantel-Haenszel (para ensayos clínicos homogéneos) (16) y el modelo de efectos aleatorios de Der Simonian and Laird (para ensayos clínicos heterogéneos) (17). Los resultados obtenidos se representaron en un gráfico tipo forest plot. En este gráfico se presentan los valores de la OR con su correspondiente intervalo de confianza del 95% para cada estudio individual y el valor global o agregado para el metaanálisis, estableciéndose una significación estadística a partir de p<0,05.
El posible sesgo de publicación, se evaluó mediante la inspección visual del funnel plot o gráfico de embudo. Este gráfico va a ordenar los resultados a partir de la precisión de su medida, y podremos comprobar si existen estudios con poca precisión y resultados extremos, tanto a favor del grupo de latanoprost/timolol como en contra. Si sólo observamos resultados extremos de estudios con poca precisión (normalmente con escasa muestra de sujetos) a favor de latanoprost/timolol, pero no a favor del grupo comparador, podríamos suponer que éstos (los estudios con resultado negativo) existen pero no han sido publicados. Cuando las muestras son pequeñas el error aleatorio del estudio es alto y por tanto, los resultados deberían ir tanto a favor como en contra (debido al efecto del azar). Cuando no existe sesgo de publicación los puntos del gráfico tienden a distribuirse en forma de un embudo invertido. Si por el contrario, existe este sesgo, la nube de puntos aparecerá deformada en uno de sus extremos (18).
Con el fin de analizar la robustez de los resultados y, para comprobar si alguno de los estudios está ejerciendo una influencia decisiva sobre los mismos, se realizó un análisis de sensibilidad extrayendo sistemáticamente y por separado cada uno de los ensayos clínicos incluidos en el metaanálisis. Si los resultados así obtenidos son similares, tanto en dirección como en magnitud del efecto y significación estadística, podemos concluir que el análisis es robusto.
Se ha seguido la guía de QUÓROM (Quality of Reporting of Meta-analysis) para presentar y discutir los resultados del metaanálisis (19).
Adicionalmente se calculó la frecuencia de aparición de hipermia en cada grupo (latanprost/timolol y resto de comparadores) y se calculó si existían diferencias estadísticamente significativas mediante la prueba de Chi Cuadrado de Mantel Haenszel. El grado de intensidad de la posible asociación entre la aparición de la hipermia y el tratamiento utilizado se calculó mediante la estimación del riesgo relativo (RR) ponderado por el método de Mantel Haenszel (el más correcto en el caso de estimaciones con pocos sujetos, como ocurre en nuestro estudio) (20). Estos cálculos se llevaron a cabo con el programa de análisis estadístico SPSS v.14.
Se identificaron un total de 19 artículos, potenciales candidatos a ser incluidos en el metaanálisis, en los que se habían evaluado las asociaciones latanoprost/timolol frente otras opciones terapéuticas. De todos ellos, por los criterios de exclusión anteriormente mencionados, un total de 11 artículos fueron excluidos del metaanálisis; 2 porque no eran ensayos clínicos (21,22), 1 porque no tenía control activo (23), 5 por ser ensayos clínicos de diseño cruzado (24-28) y los 3 restantes porque no se notificaba la incidencia de hiperemia (29-31). La concordancia entre los dos investigadores en cuanto a la inclusión de los estudios en el análisis fue buena (Indice Kappa = 0,8). Las discrepancias fueron resueltas por el tercer investigador.
Finalmente, quedaron 8 ensayos clínicos que fueron incluidos en el metaanálisis; todos incluyeron pacientes con hipertensión ocular o glaucoma y aportaban datos específicos de hiperemia de un total de 2600 pacientes (32-39). El flujo del análisis de los ensayos clínicos excluidos e incluidos se muestra en la figura 1.
Fig. 1: Diagrama de flujo de los ensayos clínicos incluidos y excluidos en el metaanálisis.
La tabla I muestra las características de los ensayos clínicos incluidos en el metaanálisis.
Al comienzo de los ensayos se contaba con una población aleatorizada de 2.511 pacientes que fueron evaluados por un periodo medio de 4,72 meses (min.=21 días, máx.= 12 meses). 1.761 pacientes fueron diagnosticados de glaucoma de ángulo abierto, 549 tuvieron hipertensión intraocular y 201 algún otro tipo de glaucoma. Durante el transcurso de los ensayos clínicos, el total de pacientes de los que se obtuvieron datos de hiperemia conjuntival y que fueron considerados en este metaanálisis fue de 2600 pacientes. De ellos, un total de 1156 fueron tratados con la combinación fija de latanoprost/timolol y el resto fueron tratados con los diferentes comparadores: 460 sólo con latanoprost, 289 sólo con timolol, 50 sólo con travoprost, 162 con la combinación no fija de brimonidina y timolol, 254 con la combinación no fija de latanoprost y timolol, 22 con la combinación no fija de travoprost y brinzolamida y 207 con la combinación fija de travoprost y timolol.
La frecuencia de aparición de hiperemia ponderada por el número de sujetos de cada estudio fue del 2,9% en el grupo de latanoprost/timolol y del 7,0% en el grupo de comparadores; p<0,0001.
Dado que se encontraron diferencias estadísticamente significativas se calculó el RR ponderado por el método de Mantel Haenszel: RR = 0,44 (IC 95%: 0,30-0,63); p= 0,00001. Por lo tanto, la utilización de latanoprost/timolol reduce el riesgo de hipermia en un 56% respecto a la utilización del resto de comparadores analizados en nuestro estudio.
La prueba Q de Cochran indicó que existía cierto grado de heterogeneidad entre los estudios (Q = 14,64; p = 0,041). Este hallazgo fue corroborado por el valor del índice de I 2 = 52,2%, que indica la existencia de una heterogeneidad moderada. Dados estos valores, el cálculo de la OR final se llevó a cabo mediante el modelo de efectos aleatorios, que es más conservador y tiene en cuenta esta heterogeneidad. Los resultados de este último modelo, señalan que el uso de la combinación fija de latanoprost/timolol frente a otros comparadores se asoció con un menor porcentaje de hiperemia conjuntival (OR = 0,467; 95% CI: 0,242 – 0,905, p = 0,024). Las OR de cada uno de los estudios y la OR final combinada calculada con ambos modelos estadísticos (de efectos fijos y aleatorios) se presentan en la figura 2.
Fig. 2: La línea vertical que atraviesa el 1, representa el valor del efecto nulo. A su izquierda se presentan los estudios cuyos resultados están a favor del grupo de latanoprost/timolol y a su derecha aquella cuyos resultados están a favor del grupo comparador de otros tratamientos.
Los análisis de sensibilidad realizados mostraron que la OR media agregada podía oscilar entre 0,39 y 0,50 dependiendo del ensayo clínico excluido del metaanálisis. Ninguno de ellos tuvo un impacto significativo en la estimación global de la OR ya que en todos los casos el grupo de latanoprost/timolol presentó un grado de hipermia significativamente menor vs. el grupo comparador (tabla II).
En base al análisis visual de gráfico de embudo, donde se ordenan los estudios a partir de la precisión de su medida, no se encontraron evidencias de sesgo (fig. 3), ya que 6 de los 8 estudios se encuentran dentro de la zona del embudo y no se aprecia un grado de asimetría importante.
Fig. 3: Gráfico de Embudo (Funnel-Plot).
En la actualidad, cada vez es más habitual la utilización de una combinación fija de dos fármacos en los pacientes que requieren la utilización de más de un medicamento para llegar a la PIO objetivo, lo que va a facilitar el cumplimiento del tratamiento y por lo tanto, que sea más eficaz (40). Las diferencias que puedan existir en el cumplimiento según las distintas combinaciones fijas empleadas, podrían estar relacionadas con los efectos secundarios que provocan. En el caso de las combinaciones que incluyen una prostaglandina, el grado de hiperemia que producen puede ser, por tanto, un factor fundamental a la hora de decidir un tratamiento.
Está descrito en la literatura que de los tres análogos de prostaglandinas comercializados (latanoprost, bimatoprost y travoprost), latanoprost es la que menos hiperemia conjuntival produce, cuando se administra en monoterapias (41,42).
Los resultados de este metaanálisis sugieren que el uso de la combinación fija de latanoprost/timolol se asocia con un menor grado de hiperemia que el resto de alternativas utilizadas como grupo comparador, en los distintos ensayos clínicos publicados.
Dado que en este meta-análisis solamente se incluido un ensayo clínico que compare latanoprost/timolol versus travoprost/timolol y ninguno evaluable entre latanoprost/timolol y bimatoprost/timolol, no se puede concluir que la combinación fija de latanoprost/timolol se asocie con una menor aparición de hiperemia frente a las otras dos combinaciones fijas de análogos de prostaglandinas y timolol.
Hasta que no se disponga de más evidencias sobre la aparición de hiperemia con el uso de las combinaciones fijas de bimatoprost/timolol y travoprost/timolol, los resultados de este metaanálisis sugieren que a día de hoy la mejor alternativa a emplear cuando se necesita utilizar una combinación de análogos de prostaglandinas y timolol, es la combinación de latanoprost/timolol.
Una de las limitaciones de esta estimación es que se han incluido únicamente 8 ensayos clínicos y que el grupo comparador podía variar en cada uno de ellos, que podría incrementar la heterogeneidad de los distintos estudios incluidos. Debido a este grado de heterogeneidad encontrado entre los estudios incluidos, las conclusiones de este meta-análisis hay que tomarlas con cierta prudencia hasta que no se disponga de más ensayos clínicos comparativos que evalúen la aparición de hiperemia cuando se utilicen las distintas asociaciones fijas de protaglandinas y timolol.
Otra de las limitaciones de este estudio (y de cualquier revisión sistemática) es la posibilidad de estar excluyendo algún estudio publicado respecto al tema a tratar. La realización de una búsqueda exhaustiva en distintas bases de datos (Medline, Embase y Cochrane Controlled Clinical Trials Register) y la no utilización de sesgos de restricción (por tipo de publicación o idioma) ha tratado de minimizar este efecto. El período de tiempo empleado en la búsqueda (2000-2007) cubre perfectamente cualquier posible publicación, dadas las fechas de lanzamiento al mercado de los fármacos antiglaucomatosos en combinación fija.
Respecto a la existencia de un posible sesgo de publicación, es decir que los estudios con resultados negativos no se hubiesen publicado, el gráfico de embudo no señaló que esto estuviese ocurriendo, si bien su utilidad es limitada cuando el número de estudios incluidos es pequeño.
Los resultados obtenidos en este estudio se han centrado en analizar el grado de hiperemia que presenta latanoprost/timolol respecto a un conjunto de posibles fármacos en combinación (fija o no fija). Si en un futuro se dispusiese de un conjunto de ensayos clínicos frente a un mismo grupo comparador, sería interesante volver a realizar este metaanálisis, centrando el análisis en las comparaciones «face to face», que por el momento no es posible realizar.
Como conclusión, este metaanálisis ha mostrado que la combinación fija de latanoprost/timolol presenta una ventaja con respecto a otras alternativas existentes, al reducir significativamente el grado de hipermia que pueden padecer los pacientes como efecto secundario de los tratamientos. Este evento adverso debería ser tenido en cuenta, junto con los datos de eficacia, con el fin de mejorar el cumplimiento y la calidad de vida en un tipo de pacientes que debe estar en tratamiento de por vida, dada la cronicidad del glaucoma.