Dres. Benítez del Castillo Sánchez J1, Regi Puertas T1
(1) Hospital de Jerez del SAS.
Coordinador del estudio: José Manuel Benítez del Castillo. Jefe de Servicio.
Participantes del estudio:
Teus Guezala MA (Hospital Príncipe de Asturias.
Alcalá de Henares); Vinuesa Silva I (Hospital Punta de Europa. Algeciras);
Pérez Salvador JL y Merino Quintana R (Hospital General Yagüe. Burgos);
Domínguez Llorente A (Hospital Puerta del Mar. Cádiz); Medialdea Marcos S
(Hospital Virgen de las Nieves. Granada); León Feliú E (Hospital Ciudad de
Jaén. Jaén); Castillo Gómez A y Lázaro C (Hospital Clínico y U. Complutense
de Madrid); Oliva Molina A (Hospital Carlos Haya. Málaga); Cabarga del Nozal C
(Hospital Clínico y U. Virgen de la Victoria. Málaga); Jiménez Carmona S y
Alemany Márquez P (Hospital Clínico y U. de Puerto Real); Martínez García A
(Instituto Gallego de Oftalmología. INGO); Aznarez Cocho JM (Ciudad Sanitaria
Virgen del Rocio. Sevilla); Hernández-Barahona Palma J (Hospital Virgen de
Valme. Sevilla); Mascarell Vila E (Ciudad Sanitaria y U. La Fe. Valencia).
Introducción
¿Qué es el Latanoprost?
Es un análogo de las prostaglandinas (PhXA41) y tiene una evidente capacidad para bajar la tensión ocular.
Se administra en forma de colirio al 0,005%. Penetra con facilidad en la córnea donde es rápidamente hidrolizado en ácido activo biológicamente activo. Permanece largo tiempo en el tejido ocular, pero por el contrario su presencia en el plasma tiene una vida muy corta. No se conocen efectos secundarios sobre los aparatos circulatorio y respiratorio.
La dosis aconsejada es de una gota cada 24 horas, preferentemente por la tarde. Su mecanismo de acción es diferente a los de los otros hipotensores oculares conocidos. No tiene efecto sobre la producción del humor acuoso, ni sobre las vías de desagüe convencionales, al parecer su efecto hipotensor se debe a que activa el mecanismo de acción del drenaje úveo-escleral.
Objetivos del estudio
Comprobar y comparar la eficacia del latanoprost en monoterapia y asociado a otros hipotensores oculares.
Material y métodos
Material y métodos
Se trata de un estudio prospectivo multicéntrico que intenta analizar los datos terapéuticos que generamos en nuestra practica diaria frente al glaucoma.
Criterios de inclusión para el estudio
A. Ojos con glaucoma crónico de ángulo abierto:
1. Glaucomas primarios de ángulo abierto (GPAA).
2. Glaucomas secundarios de ángulo abierto (GSAA) (pseudoexfoliativos, pigmentarios).
3. Glaucomas de mecanismo mixto (GMM) (postquirúrgicos o de otra índole).
4. Hipertensos oculares (sin daño glaucomatoso a los que se juzgara conveniente tratar (HTO).
B. Ambos sexos.
C. Cualquier edad.
D. Con o sin antecedentes de enfermedades vasculares.
E. Con o sin tratamiento médico previo (sin período de lavado).
F. Con o sin tratamiento láser o quirúrgico previo (incluido cataratas)
Grupos de tratamiento
Los pacientes se incluían en uno de los siguientes grupos terapéuticos:
1. Latanoprost monoterapia.
2. Latanoprost y Timolol.
3. Latanoprost y Carteolol.
4. Latanoprost y Betaxolol.
5. Latanoprost y dorzolamida.
Si el control tensional no nos resultara adecuado podríamos pasar al paciente de un grupo de tratamiento a otro incluido dentro del estudio, calificando al caso como «fallo» en su primer grupo terapéutico. Si optáramos por una terapia no contemplada en el estudio, como un tercer fármaco o alguno no contemplado en los grupos de tratamiento, o simplemente decidiéramos intervenir quirúrgicamente o de algún otro modo, el paciente se calificaría igualmente como «fallo» y saldría fuera del estudio.
Período de seguimiento
Se someten a los pacientes a los siguientes controles:
Recogidas de datos
Recogemos los siguientes datos de los pacientes que se incluyen en una base de datos estadística (RSIGMA BABEL):
Hiperemia conjuntival (leve, moderada, severa y nada).
Conjuntivitis (sí, no).
Aumento de pigmentación (sí, no).
Sensación de cuerpo extraño (sí, no).
Escozor (sí, no).
Picor (sí, no).
Ardor (sí, no).
Lagrimeo (sí, no).
Sensación de sequedad (sí, no).
Dolor (sí, no).
Otros (sí, no).
Análisis de los resultados
Para este análisis se utilizan:
1. Medidas habituales de estadística descriptiva.
2. Pruebas de estadística analítica:
— Comparación entre variables:
- Para las variables cualitativas: Test Chi cuadrado.
- Para las variables cuantitativas: test de t de Student (para variables dependientes o independientes) para los grupos dos a dos y el test de ANOVA para todos los grupos (al tratarse de más de dos variables independientes).
— Para el cálculo de la tasa acumulada de éxito se diseñan curvas de supervivencia con el método de Kaplan-Meier que se comparan con el test de Log-Rank.
A. Para este fin los pacientes se incluían en el análisis de los datos hasta que fueran considerados como «fallos» (PIO >21 o PIO >18) o bien se perdieran en el seguimiento y se calificaran como «nulos».
B. Los pacientes se consideran «fallos» cuando los valores de PIO no son satisfactorios desde el control a los tres meses. No se tiene en cuenta el valor de las tres semanas, ya que se iniciaba el estudio sin período de lavado, para no perjudicar el posible deterioro del campo visual.
C. Los pacientes considerados como «fallos» con PIO >21 pasan a otro grupo de tratamiento o salen del estudio, como ya se ha reseñado.
- La asociación entre variables se ha estudiado con el test de Chi cuadrado y el test de ANOVA para 1 factor.
- Se consideran significativos valores de p<0,05.
Resultados
Hemos recogido y estudiado un total de 1.024 ojos que están distribuidos en los distintos grupos de tratamiento como se expone:
La edad media del grupo global es de 64 años (min.:15, máx.: 90). No hallamos diferencia significativa entre las edades medias de los distintos grupos de tratamiento. El tiempo de seguimiento medio del grupo global es de 5,6 meses (min.: 1, máx.: 12). No se encuentra diferencia significativa entre los tiempos de seguimiento medio de los distintos grupos (tabla I).
Con respecto a la distribución por sexos en la muestra global 306 ojos son de varones y 520 de mujeres. No existe asociación significativa con respecto a la distribución por sexos entre los diferentes grupos de tratamiento.
Con respecto a los tipos de glaucoma (GPAA, GSAA, GMM o HTO) no existe asociación estadísticamente significativa entre los distintos grupos de medicación (tabla II).
Finalmente, tampoco existe asociación estadísticamente significativa entre los grupos en lo que se refiere al tratamiento previo ya médico, quirúrgico y/o láser.
La PIO media inicial del total de la muestra es de 23,9 mmHg (D.T.: 4) y la PIO media final de la muestra es de 17,8 mmHg (D.T.: 3). La comparación entre ambas PIO medias es significativa (p<0,001). No existe diferencia significativa entre las PIO medias finales de los distintos grupos de tratamiento (p>0,05) (tabla III).
Podemos ver en la figura la evolución de los valores medios de PIO de los distintos grupos de tratamiento durante el período de seguimiento (fig. 1).
Fig. 1
Con el criterio de éxito de PIO menor de 21 mmHg hemos diseñado una curva de supervivencia y calculado la tasa acumulada de éxito del total de la muestra y es de 0,88.
Cuando comparamos con el test de Log-Rank las curvas de supervivencia, calculadas con este criterio de éxito de PIO <21 mmHg, del grupo de «latanoprost monoterapia» (tasa acum. éxito = 0,88) con el grupo de «latanoprost combinado», formado por el resto de la muestra (tasa acum. éxito = 0,89) encontramos que no existe diferencia significativa entre ellas (fig. 2).
Fig. 2
Con el criterio de éxito de PIO menor de 18 mmHg hemos diseñado también una curva de supervivencia y calculado la tasa acumulada de éxito del total de nuestra muestra y es de 0,6.
Cuando comparamos con el test de Log-Rank las curvas de supervivencia, calculadas con este criterio de éxito de PIO <18 mmHg, del grupo de «latanoprost monoterapia» (tasa acum. éxito = 0,58) con el grupo de «latanoprost combinado» (tasa acum. éxito = 0,62) encontramos que existe una diferencia significativa entre ellas (p<0,001). Cuando comparamos la curva de supervivencia del grupo de «latanoprost monoterapia» con criterio de éxito de PIO < 18 mmHg con las curvas de supervivencia de los distintos grupos de terapia combinada encontramos que sólo existe diferencia con la curva de supervivencia del grupo de tratamiento de «latanoprost-timolol» (tasa acum. éxito = 0,6) (p<0.001) (fig. 3).
Fig. 3
No existe asociación estadísticamente significativa entre pertenecer a un determinado grupo de estado, esto es, ser fallo, nulo o éxito, y formar parte de un determinado grupo de tratamiento, ya sea con el criterio de éxito de PIO menor de 21 como con el de PIO menor de 18 mmHg.
Con respecto a los efectos secundarios evaluados en los distintos grupos de tratamiento (latanoprost monoterapia, latan.-timolol, latan.-carteolol, latan.-betaxolol, latan.-dorzolamida), no existe asociación estadísticamente significativa entre la «erosión corneal» y pertenecer a un determinado grupo de tratamiento, ni a las tres semanas, ni a los tres meses, ni a los cinco meses de seguimiento.
Sí existe asociación estadísticamente significativa entre la «hiperemia conjuntival» y pertenecer a un determinado grupo de tratamiento, tanto a las tres semanas (a expensas de los grupos latan.-timolol, latan.-carteolol y latan.-dorzolamida, que se presentan con un mayor porcentaje de casos con algún grado de hiperemia conjuntival) (p<0.001), como a los tres meses (a expensas de los grupos latan.-timolol y latan.-dorzolamida) (p<0,001), como a los 5 meses de seguimiento (a expensas igualmente de los grupos latan.-timolol y latan.-dorzolamida) (p<0,001). No existe asociación estadísticamente significativa entre «conjuntivitis de carácter tóxico-alérgica» y pertenecer a un determinado grupo de tratamiento a las tres semanas de tratamiento. Sí existe esta asociación en el control de los tres meses (p<0,01) y a los cinco meses (p<0,05) y es a expensas, en ambos controles, del grupo latan.-betaxolol que presenta un mayor porcentaje de casos con conjuntivitis.
No existe asociación estadísticamente significativa entre presentar «aumento de pigmentación iridiana» y pertenecer a un determinado grupo de tratamiento, ni a las tres semanas, ni a los tres meses, ni a los cinco meses de seguimiento. La incidencia de este efecto en el grupo latan.-monoterapia ha sido del 1,8% a los cinco meses.
No existe asociación estadísticamente significativa entre presentar «sensación de cuerpo extraño» y pertenecer a un determinado grupo de tratamiento, ni a las tres semanas, ni a los tres meses, ni a los cinco meses de seguimiento.
Existe asociación estadísticamente significativa entre referir «escozor» y pertenecer a un determinado grupo de tratamiento en el control de las tres semanas a expensas del grupo de latan.-timolol y latan.-dorzolamida (p<0,05), pero esta diferencia desaparece en los controles posteriores de los tres y los cinco meses.
Existe asociación estadísticamente significativa entre mostrar «picor» y pertenecer a un determinado grupo de tratamiento en el control de las tres semanas (p>0,05) y de los tres meses (p<0,01) a expensas del grupo de latan.-timolol y latan.-dorzolamida en ambos casos, pero esta diferencia desaparece en el control de los cinco meses.
No existe asociación estadísticamente significativa entre referir «ardor» y pertenecer a un determinado grupo de tratamiento, ni a las tres semanas, ni a los tres meses, ni a los cinco meses de seguimiento.
Existe asociación estadísticamente significativa entre presentar «lagrimeo» y pertenecer a un determinado grupo de tratamiento en el control de las tres semanas a expensas del grupo latan.-dorzolamida (p<0,01), pero esta diferencia desaparece en los controles posteriores de los tres y los cinco meses.
Existe asociación estadísticamente significativa entre referir «sensación de sequedad» y pertenecer a un determinado grupo de tratamiento en el control de las tres semanas a expensas de los grupos de latan.-carteolol y latan.-dorzolamida (p<0,05), pero esta diferencia desaparece en los controles posteriores de los tres y los cinco meses.
No existe asociación estadísticamente significativa entre referir «dolor» y pertenecer a un determinado grupo de tratamiento en el control de las tres semanas. En cambio, sí existe esta asociación en el control de los tres meses a expensas del grupo de latanoprost monoterapia y latan.-carteolol, que presentan un mayor porcentaje de casos (p<0,05), pero ya no aparece esta asociación en el control de los cinco meses.
Finalmente, no existe asociación estadísticamente significativa entre presentar «otros» efectos secundarios (incluido «aumento de pestañas», ...) y pertenecer a un determinado grupo de tratamiento, ni a las tres semanas, ni a los tres meses, ni a los cinco meses de seguimiento.
No existe diferencia estadísticamente significativa entre las medias de edad de los diferentes grupos de estado (fallo, nulo o éxito) ni con el criterio de éxito de PIO menor de 21 mmHg ni con el de PIO menor de 18 mmHg.
No existe asociación estadísticamente significativa entre el sexo y pertenecer a un determinado grupo de estado con el criterio de éxito de PIO menor de 21 mmHg. Sí existe esta asociación con el criterio de éxito de PIO menor de 18 mmHg (p>0,01). En este último caso, el porcentaje de éxitos en los varones (67,6%) es algo mayor que en las mujeres (57,1%) y el porcentaje de fallos en los varones (31%) es menor que en las mujeres (41,7%).
Existe asociación estadísticamente significativa entre los diferentes tipos de glaucoma y pertenecer a un determinado grupo de estado (fallo, nulo o éxito) tanto con el criterio de éxito de PIO menor de 21 mmHg (p<0,001) como de PIO menor de 18 mmHg (p<0,001). En ambos casos es porque el porcentaje de éxitos en los G.S.A.A. es sensiblemente menor que en el resto (61,5% si PIO <21 mmHg y 33,2% si PIO <18 mmHg) y el porcentaje de fallos es sensiblemente mayor (38,4% si PIO <21 mmHg y 66,6% si PIO <18 mmHg).
No existe asociación estadísticamente significativa entre tener o no antecedente de enfermedades vasculares comunes y pertenecer a un determinado grupo de estado, ya sea con el criterio de éxito de PIO menor de 21 mmHg como con el de PIO menor de 18 mmHg.
Existe asociación estadísticamente significativa entre los diferentes tipos de tratamientos médicos previos y pertenecer a un determinado grupo de estado (fallo, nulo o éxito) tanto con el criterio de éxito de PIO menor de 21 mmHg (p<0,001) como de PIO menor de 18 mmHg (p<0,001). En ambos casos es porque el porcentaje de éxitos en los casos tratados previamente con mióticos es sensiblemente menor que en el resto (50% si PIO <21 mmHg y 36% si PIO <18 mmHg) y el porcentaje de nulos es sensiblemente mayor (48,9% si PIO <21 mmHg y 62,7% si PIO <18 mmHg).
Por último, existe asociación estadísticamente significativa entre los diferentes tipos de tratamientos quirúrgicos y/o de láser previos y pertenecer a un determinado grupo de estado (fallo, nulo o éxito) tanto con el criterio de éxito de PIO menor de 21 mmHg (p<0,001) como de PIO menor de 18 mmHg (p<0,001). En ambos casos es porque el porcentaje de éxitos en los pacientes pseudofáquicos es sensiblemente menor que en el resto (43,5% si PIO <21 mmHg y 15% si PIO <18 mmHg) y el porcentaje de nulos es sensiblemente mayor (49,2% si PIO <21 mmHg y 75,4% si PIO <18 mmHg).
Discusión y conclusiones
Primera: No existe diferencia entre los distintos grupos de tratamiento con respecto a la edad, tiempo de seguimiento, distribución por sexos, tipos de glaucoma, y tratamientos previos farmacológicos, de láser y/o cirugía. La homogeneidad entre los grupos de estas características que podrían comportar implicaciones pronósticas en el resultado, valida, de alguna forma, el estudio comparativo.
Segunda: La comparación de las curvas de supervivencias del grupo Latanoprost monoterapia, versus latanoprost combinado, muestra una evolución similar en todos los grupos salvo para el Latanoprost+Timolol, que presenta una mayor tasa acumulada de éxito significativa, cuando colocamos la barrera de éxito terapéutico en menos de 18 mmHg. Resulta sorprendente que la terapia combinada de latanoprost con algún otro fármaco muestre una eficacia similar que la de latanoprost sólo. No resulta fácil averiguar con los datos recogidos en el estudio, si alguno de los fármacos combinados no está haciendo efecto y tampoco, cuál de ellos es el que no actúa, porque no sabemos cuál es el fármaco instaurado en primer lugar y cuál el añadido ante el mal control con la monoterapia. Recordemos que hemos tratado de recoger para el estudio los datos generados en nuestro proceder terapéutico médico habitual frente al glaucoma. Queda por tanto abierta la puerta para estudios posteriores diseñados específicamente para confirmar o rebatir esta aseveración.
De todas formas, no existe asociación significativa entre los distintos grupos de tratamiento y los grupos de estado (fallo, nulo o éxito), con ninguno de los dos criterios estudiados de éxito (>21 y >18 mmHg.).
El nivel PIO final alcanzado es similar en todos los grupos, tanto en monoterapia como combinado, ya que hemos podido ir modificando la terapia para un buen control tensional. Por este motivo, para valorar la eficacia hipotensora de los distintos grupos terapéuticos sólo resulta congruente comparar las curvas de supervivencia.
Tercera: Los efectos secundarios recogidos se presentan con mayor frecuencia, en los grupos de tratamiento latanoprost combinado, que en monoterapia. En otros estudios (1-4) se detectan hasta un 10% de casos de aumento de pigmentación iridiana (incluyendo casos inequívocos y sospechas) a partir del 3.er-6.º mes. Es posible que la incidencia del 1,8% que aparece al 5.º mes en el grupo latanoprost monoterapia en nuestro estudio, pueda deberse a la mayor prevalencia en nuestro entorno de iris marrones uniformes frente a los iris de coloración mixta (verde-marrón o azul-marrón), que son los que parecen tener mayor predisposición a la hiperpigmentación.
Cuarta: No existe asociación estadística entre la edad, el sexo (salvo en los varones, cuando el éxito era >18, que el porcentaje de éxito era algo mayor), y padecer o no afecciones vasculares comunes, con el hecho de alcanzar un determinado grupo de estado (éxito, fallo, nulo).
Quinta: En los glaucomas secundarios de ángulo abierto (pseudoexfoliativos, pigmentarios,...) el porcentaje de éxitos es menor, que en los otros tipos de glaucomas. Esta disminución es a expensas de un aumento del porcentaje de fallos, tanto con la barrera de éxito en >21 ó >18.
Sexta: El porcentaje de éxitos es más reducido en los pacientes que previamente habían recibido tratamiento con mióticos y en los pseudofáquicos. Esta disminución es por un aumento de nulos en el seguimiento. No obstante esta afirmación no estará confirmada hasta conocer qué ocurre con estos pacientes que se han perdido del estudio.
Conclusiones finales
Al parecer el latanoprost combinado y el latanoprost en monoterapia disminuyen la PIO en una cuantía similar. El latanoprost combinado presenta efectos secundarios con mayor frecuencia, que el latanoprost monoterapia.
Resumen
Objetivo. Comprobar y comparar la eficacia del latanoprost en monoterapia y asociado a otros hipotensores oculares.
Material y métodos. Se trata de un estudio prospectivo multicéntrico en el que se incluyen 1.024 ojos con glaucoma primario de ángulo abierto y con hipertensión ocular que se distribuyen en los siguientes grupos de tratamiento: latanoprost monoterapia latanoprost-timolol latanoprost-betaxolol latanoprost-carteolol y latanoprost-dorzolamida. Se han diseñado curvas de supervivencia para cada grupo según el método de Kaplan-Meier que se han comparado con el test de Log-Rank.
Resultados. El tiempo de seguimiento medio del grupo global es de 5 6 meses (min.: 1 máx.: 12). Cuando comparamos las curvas de supervivencia calculadas con criterio de éxito de PIO <21 mmHg del grupo de «latanoprost monoterapia» (tasa acum. éxito = 0,88) con el grupo de «latanoprost combinado» formado por el resto de la muestra (tasa acum. éxito= 0,89) encontramos que no existe diferencia significativa entre ellas. Cuando comparamos la curva de supervivencia del grupo de «latanoprost monoterapia» con criterio de éxito de PIO <18 mmHg (tasa acum. éxito= 0,58) con las curvas de supervivencia de los distintos grupos de terapia combinada encontramos que sólo existe diferencia significativa con la curva de supervivencia del grupo de tratamiento de «latanoprost-timolol» (tasa acum. éxito = 0,6) (p<0,001).
Conclusión. Al parecer al latanoprost monoterapia y el latanoprost combinado disminuyen la PIO en una cuantía similar. Sin embargo el latanoprost combinado presenta efectos secundarios con mayor frecuencia que el latanoprost monoterapia.
Palabras clave
Latanoprost monoterapia, latanoprost combinado.
Summary
Objective. To confirm and to compare latanoprost efficiency as monotherapy and associated to others ocular hypotensive medications.
Material and methods. It is a prospective multicentric trial in which are included 1,024 eyes with primary open-angle glaucoma and ocular hypertension that are distributed in the following treatment groups: latanoprost monotherapy, latanoprost-timolol, latanoprost-betaxolol, latanoprost-carteolol and latanoprost-dorzolamide. Survival curves with Kaplan-Meier method have been drawn for each group and they have been compared with Log=Rank test.
Results. Mean follow-up period in the global population is 5.6 months (min.: 1 max.: 12). When «latanoprost monotherapy» group survival curve calculated with IOP <21 mmHg as criteria for success (accum. rate success= 0.88) is compared with the one of the «combined latanoprost» group formed with the rest of the study population and calculated with the same criteria (accum. rate success= 0.89) no significative difference is found. When «latanoprost monotherapy» group survival curve calculated with IOP <18 mmHg as criteria for success (accum. rate success= 0.58) is compared with the different combined therapy groups survival curves we can find that there is only significative difference with the «latanoprost-timolol» treatment group survival curve (accum. rate success= 0.6) (p<0.001).
Conclusion. It seem that latanoprost monotherapy and latanoprost combined decrease IOP in a similar manner. However combined latanoprost shows a higher frequency of secondary side-effects than latanoprost monotherapy.
Key words
Latanoprost monotherapy, combined latanoprost.
Bibliografía