Dres. Benítez del Castillo Sánchez JM1, Puy P1, Otero M2, García Sánchez J1
Instituto de Investigaciones Oftalmológicas
Ramón Castroviejo, Facultad de Medicina, Madrid.
(1) Doctor en Medicina.
(2) Licenciado en Medicina.
Introducción
La diabetes mellitus es una de las principales causas de ceguera en el mundo occidental (1,2). La prevalencia de la ceguera legal se aproxima en algunos studios al 5,1% (3). Se estima que el riesgo de ceguera legal en los diabéticos es de 12 a 20 veces superior que en los no diabéticos (4). Mientras que la principal causa de pérdida de visión en la diabetes mellitus juvenil es la retinopatía diabética proliferante, en la diabetes mellitus del adulto la causa más importante es el edema macular característico de la retinopatía diabética de fondo (5).
Los procesos de glicosilación y favorecimiento de la actividad de la aldosa reductasa, relacionados con la patogénesis de la enfermedad, no sólo afectan a la retina sino a otras estructuras oculares y no oculares (6-8).
La fluorofotometría es un método sensible, cuantitativo y reproductible, útil para el estudio de los fluoróforos endógenos y de la cinética de la fluoresceína en el interior del ojo. Desde sus comienzos la fluorofotometría se ha aplicado al estudio de la permeabilidad de la barrera hemato-retiniana. Así, se ha demostrado que existe un aumento de la permeabilidad de la barrera hemato-retiniana en la diabetes mellitus y que este aumento precede a la aparición de lesiones fundoscópicas y angiográficas (9). En los últimos seis años, y dentro de una Acción Concertada de la Unión Europea, hemos estado desarrollando nuevas ténicas y modelos cinéticos que nos han permitido estudiar otras estructuras oculares, además de la barrera hematoretiniana, y su comportamiento en diversas situaciones (10-12).
El objeto del presente estudio es el conocimiento de la autofluorescencia corneal, la trasmitancia cristaliniana y la permeabilidad de la barreras hemato-acuosa y hemato-retiniana y su relación con diversos factores en pacientes afectos de retinopatía diabética de fondo. Para ello hemos realizado un estudio prospectivo de tres años de duración.
Sujetos, material y método
A. Sujetos
Sujetos, material y método
A. Sujetos
Pacientes
Se seleccionaron 11 pacientes diabéticos no-insulindependientes con retinopatía entre los grados 35 y 47 de la clasificación de Wisconsin (13). Parte de estos pacientes han formado parte de un estudio multicéntrico a nivel europeo. El estudio se realizó sólo en el ojo más afectado. Los pacientes firmaron un consentimiento informado en el que se detallaban las características y fines de la prueba.
Criterios de inclusión
Criterios de exclusión
Grupo control
Un total de 10 voluntarios sanos mayores de 50 años constituyeron el grupo control. Al igual que los pacientes diabéticos firmaron un consentimiento informado. Se sometieron al mismo examen fluorofotométrico que los diabéticos. El estudio fluorofotométrico del grupo control se realizó en el mes de junio de 1993.
B. Material
Además de los instrumentos empleados rutinariamente en el examen oftalmológico, se empleó un fluorofotómetro FM-2 (Coherent, USA) dotado de oculares para el estudio del segmento anterior y posterior y determinación de la fluorescencia plasmática. Las diferentes fórmulas para la realización de los cálculos farmacocinéticos fueron introducidas en un ordenador PC 386. Para la centrifugación de la sangre se empleó una centrifuga estándar y para la ultrafiltración del plasma membranas YMT en sistemas Amicon MPS-1 (Amicon Corp, USA).
C. Método
1. Examen oftalmológico
2. Estudio de laboratorio
3. Retinografías
Campos 1 y 2 del ETDRS (14).
4. Fluorofotometría
Las técnicas fluorofotométricas empleadas se encuentran escritas en la literatura (11,15-18).
D. Calendario
Resultados
Se estudiaron 4 varones (36,4%) y 7 mujeres (63,6%). Sus edades estaban comprendidas entre los 51 y los 54 años (56,4±4,5 años [media±desviación típica]). El tiempo de evolución de la enfermedad en la fecha de la primera serie de medidas era 9,3±2,9 años (6,3-15 años). Se estudió en 9 casos el ojo derecho (81,8%) y en 2 el ojo izquierdo (18,2%).
Once pacientes fueron estudiados en la serie 1, cuatro en la serie 2 y tres en la serie 3.
En la tabla I se exponen la agudeza visual y la presión intraocular obtenidas en las tres series de medidas.
Seis de los pacientes (pacientes 4, 5, 6, 9, 10 y 11) presentaban en el momento de la inclusión una retinopatía grado 35, mientras que los cinco restantes grado 47 (pacientes 1, 2, 3, 7 y 8).
En la tabla II se muestran los resultados de los análisis hemáticos realizados en las diferentes series.
En la serie 1 ningún paciente presentó proteinuria, tampoco en la serie 2, y sólo el paciente número 6 en la serie 3.
En la serie 1 nueve pacientes (81,8%) usaban insulina y dos no (18,2%), en las series 2 y 3 el 100% de los pacientes estudiados empleaban insulina.
En la tabla III se comparan los resultados fluorofotométricos obtenidos en los sujetos normales con los de los diabéticos de la serie 1.
En la tabla IV se detallan los resultados fluorofotométricos de las diferentes series. En las figuras 1 a 4 pueden verse la evolución temporal de los diferentes parámetros.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Fig. 4
Existe correlación positiva estadísticamente significativa entre la autofluorescencia corneal de la serie 1 y 2 y la HbA1c [AC(serie 1)=6,83+2 HbA1c p<0,001 r2=0,85; AC(serie 2)= –33,1+5,7 HbA1c p<0,05 r2=0,93].
Se observa también una correlación positiva entre la transmitancia cristaliniana de la serie 1 y la HbA1c [TC(serie 1)=0,63+0,01 HbA1c p<0,05 r2=0,36].
No se encontró relación lineal entre la permeabilidad de las barreras hemato-oculares y la HbA1c o el tiempo de evolución. Se encontró relación significativa entre el grado de retinopatía diabética y la permeabilidad de la barrera hemato-retiniana, al igual que entre la permeabilidad de esta barrera en la serie 1 y la necesidad de tratamiento con láser, pero no entre el grado de retinopatía y la necesidad de láser.
No se observó correlación entre la permeabilidad de la barrera hemato-acuosa y la hemato-retiniana. No obstante sí se halló relación lineal estadísticamente significativa entre la autofluorescencia corneal y transmitancia cristaliniana en la serie 1 (AC=69,6-52,5 TC p<0,01 r2=0,62).
En la serie 2 no se estudiaron siete pacientes por diferentes causas (pacientes 1 y 4 perdido seguimiento, pacientes 2, 3, 5, 7 y 8 aplicación de láser). En la serie 3 no se evaluó al paciente 10 ya que le fue aplicado láser. Los pacientes a los que se le dió láser antes de la serie 2 presentaban una mayor alteración de la barrera hemato-retiniana que los pacientes que fueron estudiados en la serie 2 (5,7±1,2 versus 2,5±0,2 nm/sg p<0,05). El paciente 10 que como se ha comentado se le dió láser antes de la serie 3 presentó en la serie 2 una permeabilidad de la barrera hemato-retiniana de 3,8 nm/sg.
Discusión
En 1975, Cunha-Vaz usó un fluorofotómetro para demostrar las concentraciones elevadas de fluoresceína en el vítreo posterior de los diabéticos tras la inyección intravenosa (19). Esto representaba la existencia de una rotura de la barrera hematorretiniana. Según algunos autores este aumento de permeabilidad precedería a la retinopatía (9,20,21), mientras que otros no lo han confirmado (22,23). Nosotros en anteriores trabajos hemos demostrado que existe una rotura de la barrera hemato-retiniana detectable con fluorofotometría previa a la aparición de retinopatía (18).
Sin embargo, en la actualidad es más importante el conocer cuáles son los pacientes con retinopatía que en un corto período de tiempo van a precisar de fotocoagulación macular, que si la alteración de la barrera es previa o concomitante con la retinopatía. Este fue uno de los objetivos de este estudio prospectivo. Otro de los objetivos fue el demostrar que la barrera hemato-retiniana no es la única estructura alterada y detectable mediante fluorofotometría en los diabéticos. En nuestro estudio todas las variables funcionales estudiadas estaban alteradas en los pacientes diabéticos respecto a los normales. Es importante notar la correlación lineal existente entre el aumento de la autofluorescencia corneal y la disminución de la trasmitancia cristaliniana, en parte debida al aumento de la autofluorescencia lenticular. Esta correlación podría reflejar un mecanismo etiopatogénico común. De hecho se ha demostrado que la glicosilación proteica no enzimática da lugar a moléculas fluorescentes (24).
En este estudio, a diferencia de otros trabajos, no hemos hallado correlación entre la permeabilidad de la barrera hematorretiniana y determinados parámetros como el tiempo de evolución y la hemoglobina glicosilada (18). La falta de correlación con el tiempo de evolución podría deberse a que en los diabéticos no insulindependientes no se sabe realmente cual la fecha de comienzo exacta de su enfermedad, y la falta de correlación con el control metabólico (HbA1c) se debería al escaso número de pacientes enrolados en este estudio prospectivo.
Es de resaltar como hemos encontrado una relación lineal significativa entre la autofluorescencia corneal y la HbA1c. Si esto se corrobora, como parecen haberlo demostrado otros autores (Van Best JA, datos no publicados), se trataría de un método sencillo y barato de conocer el control metabólico de nuestros pacientes.
En nuestro estudio los pacientes con mayor alteración de la permeabilidad de la barrera hemato-retiniana (>3,7 nm/sg) precisaron tratamiento con láser del edema macular en un corto período de tiempo. Creemos que la fluorofotometría más que ser útil para detectar los diabéticos en riesgo de desarrollar retinopatía diabética, es útil para conocer los diabéticos que deben ser tratados con fotocoagulación macular. No obstante, es preciso un estudio en un mayor número de pacientes. No se debe olvidar que dos son los eventos principales en la etiopatología de la retinopatía diabética: el rezume, consecuencia de la rotura de la barrera hemato-retiniana, y la isquemia. La fluorofotometría sólo nos informa sobre el primero, pero no cuantifica, ni por lo tanto indica, la necesidad de láser para el tratamiento de la isquemia. Por otra parte, nuestro objetivo futuro, a nivel del conjunto europeo, es desarrollar un instrumento y método tan exacto y sensible como los actuales pero incruento para su fácil aplicación clínica. En conclusión, aunque se precisa un estudio en un mayor número de pacientes, la autofluorescencia corneal podría ser un buen indicador del control metabólico del diabético; por otro lado, el estado de la barrera hemato-retiniana constituiría un buen predictor de la necesidad de fotocoagulación macular con láser a corto plazo.
Resumen
Objetivo: Estudiar los cambios funcionales que se producen en diferentes estructuras oculares en los pacientes diabéticos con retinopatía de fondo mediante fluorofotometría.
Métodos: Para ello se realizó un estudio prospectivo de tres años de duración en 11 pacientes diabéticos con retinopatía de fondo (grados 35 a 47 clasificación de Wisconsin). Un grupo de 10 individuos sanos sirvió como control. Se evaluaron datos clínicos, analíticos y fluorofotométricos de forma anual. Se prestó especial atención a las causas de abandono, intentando correlacionarlas con las variables funcionales estudiadas.
Resultados: La autofluorescencia corneal, la transmitancia cristaliniana, la permeabilidad de la barrera hemato-acuosa y hemato-retiniana de los diabéticos muestran diferencias significativas (p<0,01) con respecto a los sujetos normales. Se encontró una correlación estadísticamente significativa entre la autofluorescencia corneal y la HbA1c en dos de los controles realizados. Los paciente a los que se le hubo de aplicar láser presentaron una permeabilidad de la barrera hemato-retiniana significativamente mayor (5,7±1,2 versus 2,5±0,2 nm/sg, p<0,05).
Conclusiones: La determinación de la permeabilidad de la barrera hemato-retiniana tendría valor predictivo sobre aquellos paciente que precisarán fotocoagulación macular con láser en corto plazo.
Palabras Clave
Diabetes mellitus, fluorofotometría, retinopatía diabética.
Summary
Purpose: To study the functional changes that are produced in different visual structures in the diabetic patient with background retinopathy with fluorophotometry.
Methods: For this was accomplished a prospective study of three years of duration in 11 diabetics with background retinopathy (leve 35 to 47 Wisconsin classification). A group of 10 normal subjects served as control. They were evaluated clinical, analytical and fluorophotometrical data in a way annual. It was paid special attention to the causes of abandonment, attempting to interrelate them with the studied functional variables.
Results: Corneal autofluorescence, lens transmittance, blood-aqueous barrier and blood-retinal barrier permeability showed statistical significant differences (p<0.01) with respect to the normal subjects. It was found a statistical significant correlation between the corneal autofluorescence and the HbA1c in two of the accomplished controls. The patients that needed láser photocoagulation had a significant higher blood-retinal barrier permeability (5.7±1.2 versus 2.5±0.2 nm/sg, p<0.05).
Conclusions: Blood-retinal barrier permeability determination would have a predictive value showing the patients that will be treated with láser in a short term basis.
Key Words
Diabetes mellitus, diabetic retinopathy, fluorophotometry.
Bibliografía