(1) Doctor en Medicina y Cirugía.
(2) Licenciado en Medicina y Cirugía.

El glaucoma crónico simple representa un síndrome de neuropatía óptica progresiva que provoca un daño característico en el nervio óptico y defectos en la sensibilidad retiniana que conducen a una pérdida de la función visual (1).

Una vez que se ha establecido el diagnóstico de la enfermedad, es necesario instaurar un tratamiento destinado a disminuir la PIO, buscando así evitar la progresión de la misma y preservando la función visual (2-4). En este sentido, en general, el tratamiento médico suele ser el primer eslabón terapéutico (5), seguido de la trabeculoplastia láser y/o los procedimientos quirúrgicos.

Durante muchos años, los antagonistas beta-adrenérgicos (Timolol,...) (6,7) han constituido las drogas de elección en el manejo del glaucoma y la hipertensión ocular, seguido de los agonistas adrenérgicos (epinefrina»...) (8,9) y los parasimpaticomiméticos (10,11) como drogas de segunda elección. Sin embargo en los últimos años estamos asistiendo a la aparición de diferentes drogas hipotensoras como los alfa agonistas selectivos (12,13), los inhibidores de la anhidrasa carbónica tópicos (14,15) y las prostaglandinas (16,17), aprobadas para su aplicación clínica.

El objetivo del presente estudio es comparar el efecto reductor de la presión intraocular de Latanoprost en monoterapia y la terapia dual con Timolol y Dorzolamida en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular.

Se han incluido en el presente estudio un total de 35 pacientes seleccionados en la Unidad de Diagnóstico Precoz de Glaucoma del Servicio de Oftalmología del Hospital «Miguel Servet», Zaragoza.

Se incluyeron en el estudio pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma pseudoexfoliativo o hipertensión ocular, unilateral o bilateral y con una edad superior a los 18 años. Estos pacientes debían estar en tratamiento con beta bloqueantes en monoterapia y presentar una cifra de presión intraocular (PIO) mayor o igual de 22 mm Hg en los pacientes glaucomatosos o mayor o igual de 27 mm Hg en los pacientes hipertensos oculares.

Se excluyeron del estudio a aquellos sujetos que presentaban cualquier tratamiento previo con doble o triple terapia ocular hipotensiva, un tratamiento previo con Dorzolamida tópica o Latanoprost, antecedente de un procedimiento quirúrgico filtrante ocular, una cirugía ocular o trabeculoplastia por láser argon tres meses antes del inicio del estudio, una historia de glaucoma de ángulo cerrado, antecedentes de procesos inflamatorios/infecciosos tres meses antes del inicio del estudio, una hipersensibilidad al cloruro de benzalkonio o cualquier otro componente de las soluciones de colirio de Timolol, Dorzolamida o Latanoprost, la presencia de enfermedades sistémicas concomitantes tanto cardiovasculares como pulmonares, mujeres gestantes o en período de lactancia o en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados, o una imposibilidad para cumplir el plan de revisiones y visitas diseñado en el estudio.

Este estudio fue aprobado por la Comisión de Ensayos Clínicos del Hospital «Miguel Servet». A todos los sujetos incluidos en el estudio se les solicitó un consentimiento informado después de explicarles la exploración y pruebas complementarias a las que iban a ser sometidos, así como las posibles consecuencias de los resultados obtenidos. Asimismo se informó de la posibilidad de abandonar el estudio en el momento que se deseara.

El estudio fue diseñado como un ensayo randomizado, multicéntrico, abierto y paralelo. Cada paciente elegible para el estudio se asignó a uno de los dos grupos de tratamiento según una lista codificada de randomización generada por ordenador por Pharmacia & Upjohn.

A todos los pacientes, cuatro semanas antes de iniciar el estudio propiamente dicho, se les realizó una visita clínica (visita de pre-estudio) en la que se realizó una historia clínica ocular y médica seguida de una exploración oftalmológica completa (agudeza visual, refracción, biomicroscopia del polo anterior, PIO y evaluación funduscópica). En esta visita se les cambió el tratamiento con betabloqueantes por un tratamiento con colirio de Timolol 0,5% (dos veces al día) suministrado por Pharmacia & Upjohn. Este tratamiento introductorio con Timolol debía de ser de al menos dos semanas previas a la primera visita (visita basal).

El día de la primera visita, visita basal, los pacientes elegibles se asignaron a uno de los dos grupos de tratamiento de forma aleatoria. Un grupo de pacientes recibió Latanoprost al 0,005% una vez al día, por la noche, mientras que el otro grupo de tratamiento recibió Dorzolamida al 2%, dos veces al día, y Timolol al 0,5%, dos veces al día. La duración del período de tratamiento fue de 3 meses e incluyó 3 visitas: la visita basal y una visita a las 2 semanas y a los 3 meses del inicio del estudio, respectivamente (tabla I).

Se han incluido en el presente estudio un total de 35 pacientes de los cuales 18 sujetos han sido asignados al grupo de tratamiento con Latanoprost, y los 17 sujetos restantes al grupo de Timolol más Dorzolamida.

En la tabla II se recogen las características descriptivas de los sujetos incluidos en ambos grupos de tratamiento. Al comparar estas características entre los grupos, no se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los parámetros evaluados.

Tanto el Latanoprost como el Timolol + Dorzolamida han mostrado una reducción significativa (p<0,001) de la PIO media diurna, con respecto a las presiones basales iniciales, en los tiempos de evaluación incluidos en el estudio (fig. 1 y tabla III).

Fig. 1

Comparando ambas pautas de tratamiento, el Latanoprost ha evidenciado un efecto hipotensor 1,09 y 1,58 mm Hg mayor que el Timolol + Dorzolamida a las 2 semanas y 3 meses de seguimiento, respectivamente, siendo estas diferencias casi significativas (p<0,1) (tabla III).

En la figura 2 se representa la reducción de PIO, expresada en forma de porcentaje, con respecto a las presiones basales en ambas pautas de tratamiento y en los distintos tiempos exploratorios. A las 2 semanas de tratamiento, la disminución de PIO fue de un 24% en el grupo de Latanoprost y de un 17% en el grupo de Timolol + Dorzolamida (p<0,1); mientras que al final de los 3 meses del período de tratamiento, estos porcentajes fueron de un 23% y 18%, respectivamente (p<0,1).

Fig. 2

Analizando la disminución de PIO por intervalos, expresada en forma de porcentajes, se observa cómo a las 2 semanas del inicio del tratamiento, 10 (29,4%) de los 34 ojos incluidos en el grupo de Latanoprost presentaron una reducción de PIO superior al 30% con respecto a los valores basales, mientras que en el grupo de Timolol + Dorzolamida se observó una disminución de PIO superior al 30% en 7 (21,8%) de los 32 ojos incluidos en este grupo (tabla II). Al final del período de estudio (3 meses), este porcentaje aumenta a un 32,3% (11 de 34) en el grupo de Latanoprost, mientras que por el contrario disminuye a un 15,6% (5 de 32) en el grupo de Timolol + Dorzolamida (tabla IV).

Los síntomas subjetivos y los signos exploratorios consignados durante el estudio quedan reflejados en la tabla V. En ninguno de los grupos de tratamiento se evidenciaron efectos adversos oculares importantes.

Los síntomas oculares más frecuentes fueron el picor y el escozor, presentando una incidencia ligeramente superior en el grupo de tratamiento con Latanoprost. De la misma manera, en este grupo de tratamiento se observó una ligera mayor incidencia de hiperemias conjuntivales, aunque en todos los casos fue de carácter leve.

En ninguno de los sujetos incluidos en el estudio se observó la presencia de celularidad o «flare» en cámara anterior, ni cambios en la agudeza visual o estado refractivo. Asimismo no se han evidenciado cambios en la coloración del iris en ninguno de los sujetos evaluados en ambos grupos de tratamiento.

El Latanoprost es un profármaco esterificado y lipofílico, que permanece inactivo hasta que experimenta un proceso de hidrólisis enzimática, a nivel del tejido corneal, convirtiéndose en el ácido biológicamente activo de Latanoprost (24). Esta nueva molécula ha incorporado cambios sustanciales en su estructura química que le confieren un excelente índice terapéutico en el tratamiento médico del glaucoma. Estos cambios han determinado que el LT posea una gran potencia y selectividad para los receptores FP prostanoides, lo que le confiere un gran índice terapéutico en el manejo del glaucoma crónico simple (25-28).

Desde el lanzamiento de esta nueva droga hipotensora han sido varios los estudios diseñados para comparar el efecto reductor de la presión intraocular del Latanoprost y otros agentes hipotensores oculares. Entre ellos destacan cuatro grandes estudios de seguimiento (29-32), de carácter multicéntrico, que han comparado la eficacia hipotensora del LT (aplicado una vez al día) con la del Timolol (aplicado dos veces al día) en pacientes con cifras de tensión elevadas (PIO >20 mmHg). De forma global los resultados de estos estudios (29-32) han establecido que el LT produce una reducción de la PIO media significativamente superior a la producida por el Timolol durante los diferentes períodos de evaluación incluidos en los estudios. Analizando la disminución de PIO de forma porcentual se observa una reducción de la PIO que oscila de un 27% a un 35% y de un 19% a un 33% (con respecto a las cifras tensionales basales) con el LT y el Timolol, respectivamente.

En el presente estudio hemos comparado la efectividad hipotensora del LT, aplicado en monodosis, con la observada en una terapia dual con Timolol y Dorzolamida, aplicada dos veces al día. Los resultados del mismo han demostrado que el LT es más efectivo que la terapia dual con Timolol más Dorzolamida, evidenciando una reducción de la PIO media significativamente mayor al final del período de estudio (4,97 versus 3,39 mmHg, p<0,05). Estos datos suponen una reducción de PIO, con respecto a las presiones basales, de un 23,22% en el grupo de LT frente a una disminución del 17,89% en el grupo de terapia dual.

Estos resultados son similares a los observados en otro estudio de similares características (Emmerich KH, 1998; datos no publicados) en el que se estableció que la terapéutica con LT podía sustituir a la terapia dual con Timolol y Dorzolamida.

Desde nuestro punto de vista un dato que merece la pena resaltar es el hecho de que el porcentaje de sujetos que presentan una reducción de PIO superior al 30%, con respecto las presiones basales, es marcadamente superior en el grupo de pacientes tratados con LT con respecto a los tratados con Timolol + Dorzolamida. Analizando cómo se distribuyen estos porcentajes en los períodos de evaluación incluidos en el estudio se observa cómo en el grupo de tratamiento con LT el porcentaje de ojos con reducciones mayores del 30% aumenta entre la semana 2 y el mes 3, mientras que en el grupo de tratamiento con Timolol + Dorzolamida esta tendencia se invierte, disminuyendo.

El aumento porcentual en el grupo de LT es un resultado previsible ya que varios autores han demostrado que la reducción de PIO aumenta ligeramente durante los primeros meses en el tratamiento con LT (30). Una posible explicación a esta circunstancia puede encontrarse en el mecanismo de acción intrínseco de esta sustancia. Se ha demostrado que las PGs inducen la secreción a nivel del cuerpo ciliar de unas enzimas, denominadas metaloproteínas, capaces de degradar los componentes de la matriz extracelular, determinando una disminución de las resistencias al flujo uveoescleral lo que aumenta el drenaje por esta vía, disminuyendo secundariamente la presión intraocular (33). De esta forma es posible que la biosíntesis de metaloproteínas vaya aumentando progresivamente durante las primeras semanas de aplicación del LT, aumentando progresivamente el flujo de drenaje uveoescleral, y disminuyendo por lo tanto la PIO.

Por el contrario en el grupo de terapia dual con Timolol y Dorzolamida existe una disminución en el porcentaje de sujetos con reducciones superiores al 30% entre la 2 semana y el mes 3. Valorando esta combinación terapéutica sabemos que el Timolol es una droga que ha demostrado poseer un efecto hipotensor que se mantiene de forma continuada. Por lo tanto una posible explicación a este resultado podría encontrarse en el hecho de que la Dorzolamida presente un fenómeno de «escape» o reacción de taquifilaxia de tal forma que en las primeras semanas de uso aporte un efecto hipotensor adicional al Timolol, pero que dicho efecto adicional vaya disminuyendo a lo largo del tiempo.

Estos resultados, desde nuestro punto de vista, son de vital importancia ya que no estamos valorando las reducciones de PIO en los grupos estudiados de una forma global, a través de estadísticos poco precisos como son la media y la desviación estándar, sino que estamos analizando el efecto hipotensor de las drogas estudiadas de una forma más individualizada, agrupando a los sujetos por intervalos de porcentajes de reducción de PIO. De esta manera se observa cómo con la terapéutica con LT un mayor número de sujetos obtienen reducciones elevadas de PIO, teniendo además en cuenta que estamos comparando un tratamiento en monoterapia con una terapia dual, y además en monodosis. Esta circunstancia nos acercaría más a uno de los objetivos buscados en el tratamiento médico del glaucoma, una mayor eficacia hipotensora con la menor farmacoterapia posible.

Uno de los aspectos más trascendentes en la aplicación clínica de las PGs ha sido la incidencia de efectos secundarios oculares asociados al uso de estas sustancias. Los precursores de los análogos de la PGF2 presentaron baja tolerabilidad circunstancia que cuestionó su empleo en el tratamiento de afectaciones oculares (34-36). Posteriormente se incorporaron importantes modificaciones en la estructura química de estas moléculas lo que ha determinado una mejoría de su rango terapéutico (25-28). En este sentido, el LT constituye un potente agonista de los receptores FP, altamente selectivo, que actúa casi exclusivamente sobre este subtipo de receptor con una mínima interacción sobre los restantes receptores. Estas características en el perfil del receptor prostanoide ha condicionado que se hallan minimizado los efectos secundarios obteniéndose un excelente índice terapéutico (25-28).

En el presente estudio los síntomas subjetivos más frecuentemente observados han sido el picor, el escozor y la sensación de cuerpo extraño, presentando una incidencia ligeramente superior en el grupo de tratamiento con LT, similar a la descrita en otros estudios (29).

Asimismo cabe resaltar que el porcentaje de sujetos tratados con LT que han presentado una hiperemia conjuntival es inferior al presentado en otras series (29). Esta circunstancia puede deberse a que en otros estudios (29), para enmascarar el grupo de tratamiento en el que estaban incluidos los pacientes, se aplicaban dos instilaciones de tratamiento, una cada 12 horas. En una de ellas se administraba la solución convencional de LT mientras que en la otra se aplica una solución placebo que contenía exclusivamente la sustancia empleada como conservante, el cloruro de benzalconio. Este conservante posee un efecto irritante por lo que al aplicarlo en doble cantidad a la normal es lógico encontrar un mayor porcentaje de reacciones adversas conjuntivales.

En referencia a los cambios descritos en la coloración del iris asociados al uso de LT, no se ha observado este efecto adverso en ninguno de los pacientes incluidos en el estudio. Este dato era previsible ya que en la mayoría de los estudios se ha descrito, que cuando se producen, suelen empezar a detectarse a partir del 6.º mes (30,31) de tratamiento. No obstante este fenómeno, observado en un 3-10% de los pacientes tratados (30,32) con Latanoprost, se ha descrito exclusivamente en ojos que presentan una coloración mixta, principalmente verde-marrón o azul/gris-marrón (32). Esta característica colorimétrica está presente en alrededor de un 10% de los ojos incluidos en nuestro estudio, lo que hace prever que este efecto adverso tendrá poca incidencia en nuestro medio.

De esta manera podemos establecer que, en el presente estudio, la terapéutica con Latanoprost en monoterapia produce una reducción de la presión intraocular comparable a la observada en la terapia dual con Timolol y Dorzolamida en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular, presentando un buen perfil de tolerabilidad.

Objetivo. Comparar el efecto reductor de la presión intraocular de Latanoprost en monoterapia y la terapia dual con Timolol y Dorzolamida en pacientes con glaucoma de ángulo abierto (GCS) o hipertensión ocular (HTO).

Material y métodos. Se han incluido en este ensayo, randomizado, abierto y paralelo, un total de 35 pacientes con GCS o HTO. Los pacientes elegibles se asignaron a uno de los dos grupos de tratamiento de forma aleatoria, Latanoprost al 0,005% una vez al día, por la noche, o Dorzolamida al 2%, dos veces al día, más Timolol al 0,5%, dos veces al día. Se determinó la presión intraocular (PIO) y los efectos secundarios adversos al inicio del tratamiento, a las 2 semanas y a los 3 meses del inicio del estudio.

Resultados. El Latanoprost ha evidenciado un efecto hipotensor 1,09 y 1,58 mmHg mayor que el Timolol + Dorzolamida a las 2 semanas y 3 meses de seguimiento, respectivamente, siendo estas diferencias significativas (p<0,05) al final del período de estudio. Analizando la disminución de PIO, expresada en porcentajes, se observa cómo a los 3 meses de tratamiento, un 32,3% (11 de 34) incluidos en el grupo de Latanoprost presentaron una reducción de PIO superior al 30%, mientras que en el grupo de Timolol + Dorzolamida este porcentaje disminuye a un 15,6% (5 de 32). En ninguno de los grupos de tratamiento se evidenciaron efectos adversos oculares importantes.

Conclusiones. En el presente estudio, la terapéutica con Latanoprost en monoterapia produce una reducción de la presión intraocular comparable a la observada en la terapia dual con Timolol y Dorzolamida en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular.

Latanoprost, Timolol, Dorzolamida, presión intraocular, tratamiento, efectos secundarios.

Purpose. To compare the effect on intraocular pressure of Latanoprost applied once daily versus Timolol plus Dorzolamide twice daily in open-angle glaucoma and ocular hypertension.

Methods. A 3-month, open, parallel study was undertaken. Thirty-five patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension were randomized, 18 to Latanoprost once daily and 17 to Timolol plus Dorzolamide twice daily. Intraocular pressure and ocular side effects were recorded at baseline, and after 2 weeks and 3 months of treatment.

Results. Latanoprost reduced the intraocular pressure 1.09 and 1.58 mmHg more than Timolol plus Dorzolamide after 2 weeks and 3 months of treatment, respectively. These differences were almost statistically significant (p<0.1) at the end of the study. After 3 months of treatment, 32.3% (11 of 34) of the eyes in the Latanoprost group reduced the intraocular pressure in 30% or more with respect to baseline, while 15.6% (5 of 32) of the eyes in the Timolol plus Dorzolamide group achieved this reduction. The ocular side effects were not important.

Conclusions. In this study, Latanoprost administered once daily reduced the intraocular pressure at least as well as Timolol plus Dorzolamide twice daily in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension.

Latanoprost, Timolol, Dorzolamide, intraocular pressure, treatment, adverse effects.