Unidad del Ojo Seco. Departamento de Oftalmología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

La mayoría de los pacientes que acuden a la clínica oftalmológica son personas con alteraciones en la superficie ocular (Durán, 2000) y gran parte de estos pacientes cursan con claros signos y síntomas de sequedad ocular, algunos de los cuales están asociados a enfermedades sistémicas, calculándose que aproximadamente entre 150.000 y 200.000 personas en la población española pueden llegar a padecer un síndrome de Sjögren primario (SS1) (Oroza, 2000). Los pacientes con SS1 suelen estar reunidos bajo el control de los reumatólogos, procedentes de distintos especialistas clínicos y de la atención primaria. No hace mucho tiempo, los oftalmólogos solían dedicarse únicamente a evaluar el componente de sequedad ocular presente en el paciente remitido. Debido a la aparición de posibles manifestaciones oculares debidas a enfermedades sistémicas en la clínica diaria, el oftalmólogo, poco a poco, está mostrando más interés y dedicación, colaborando desde un principio en el diagnóstico diferencial de la enfermedad, lo que lleva consigo la detección de pacientes con SS1 en la clínica oftalmológica. En la actualidad, existe aún un gran camino por recorrer para el conocimiento de los mecanismos de acción de un gran número de enfermedades que se manifiestan en la superficie ocular, así como las cada vez más numerosas intervenciones quirúrgicas a las que se puede someter esta estructura, para llegar a evitar la ceguera del individuo (Sánchez Salorio, 2000; Bohórquez et al., 2000).

Ya en 1892, Mikulicz describió un cuadro de hinchazón simétrica y simultánea de las glándulas lagrimales y salivales. Sjögren en 1930 comunicó la asociación entre la sequedad ocular y bucal, y más tarde en 1933, su posible asociación con la artritis reumatoide. Poco tiempo después, este síndrome de exocrinopatía múltiple, asociado o no a artritis reumatoide comenzó a ser llamado síndrome de Sjögren (von Grosz 1936), término que se aceptó ampliamente hasta el extremo de ser aplicado en los años 40 y 50 a todos los ojos secos de causa desconocida, estuviesen o no asociados a cualquier tipo de reumatismo articular. Al observarse que el substrato antigénico del síndrome era distinto en los pacientes con y sin conectivopatía sistémica, Larsen, en 1978, propuso denominar síndrome de Sjögren primario a las manifestaciones exocrinas típicas que no padecen artritis reumatoide u otras conectivopatías autoinmunes, y síndrome de Sjögren secundario (SS2), al que sí las presenta (citados por Murube, 1997a).

El SS1 es un síndrome inflamatorio crónico multisistémico, de progresión lenta, de etiología desconocida y de patogenia autoinmune, que se define por la afectación linfocitaria de las glándulas exocrinas, lo cual provoca la disminución en la secreción lagrimal y salival, produciendo una queratoconjuntivitis seca (QCS) y xerostomía (Seamone y Jackson, 1997), pudiendo generalizarse y afectar a áreas extraglandulares (Sánchez-Rodríguez y Portugal-Álvarez, 1994). De este modo, también pueden aparecer manifestaciones ginecológicas, respiratorias, gastrointestinales, renales, neurológicas, dermatológicas, vasculares y musculares (Bloch, 1995). Aproximadamente un tercio de los enfermos con SS1 presentan inicialmente estas manifestaciones sistémicas extraglandulares (Moutsopoulos, 1998).

El SS1 predomina en las mujeres (80-90%) y, aunque la gran mayoría de los pacientes inician su enfermedad en las décadas de los 50 y 60 años de edad, es posible encontrarlo en pacientes de cualquier edad. No se han descrito diferencias por agentes medioambientales, ni raciales, aunque sí se ha observado una relación familiar, vírica o neuroendocrina (Fox, 1995).

Uno de los problemas para el correcto diagnóstico del síndrome de Sjögren es la ausencia de un acuerdo internacional sobre su clasificación. En la actualidad hay cuatro grupos de criterios mayoritariamente seguidos: los criterios de San Francisco, los criterios de San Diego, los criterios de Copenhague y los criterios del Grupo Europeo. La frecuencia del SS1 en la población en general depende del sistema de clasificación seguido, variando desde el 0,1% de la población, según los criterios de San Francisco y de San Diego (Fox, 1993), hasta el 5%, según Coll (1995), pasando por el 0,5-1,0% (Moutsopoulos, 1998), ambos utilizando los criterios de la Comunidad Europea (Vitali et al., 1996). La mitad de todos estos pacientes presenta una enfermedad primaria, mientras que la otra mitad presenta una asociación con enfermedades del tejido conectivo. Este SS2 se caracteriza por tener, además de las características de diagnóstico descritas en el síndrome primario, la presencia de una enfermedad autoinmune que afectan al tejido conectivo, como la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, dermatomiositis, cirrosis biliar primaria, enfermedad mixta del tejido conectivo, tiroiditis de Hashimoto, hepatitis crónicas autoinmunes, etc. (Stites y Terr, 1993).

Las glándulas exocrinas son los órganos diana de este proceso autoinmune y en el curso evolutivo del proceso inflamatorio se produce la pérdida del parénquima glandular funcional y la destrucción acinar, con la consiguiente hipofunción glandular (Coll, 1995; Jabs, 1997). En la glándula lagrimal principal los linfocitos B son las células predominantes, las células T CD4 son el siguiente tipo celular más común, rodeando a los agregados de células B, mientras que las células T CD8 y los macrófagos han sido encontradas en pequeña cantidad (Seamone y Jackson, 1996). En cambio, en las glándulas salivales menores, las células más abundantes son los linfocitos T CD4, los linfocitos T CD8 están en pequeña cantidad y la presencia de células B es mínima (Jabs, 1997). A pesar de esta diferencia en la infiltración linfocitaria, la biopsia de la glándula salival labial es la más usada para el diagnóstico del SS1, siendo incluida en la actualidad en numerosos criterios de clasificación (Nelson, 1995; Vitali et al., 1996).

Los pacientes con SS1 suelen contener diversos autoanticuerpos contra antígenos no-organoespecíficos, como el factor reumatoide (FR), anticuerpos antinucleares (AANs) y anticuerpos anti Ro/(SS-A) y anti La/(SS-B) (Sánchez-Rodríguez y Portugal-Álvarez, 1994). La presencia de los anticuerpos anti SS-A y anti SS-B en el SS1 se asocia a un inicio precoz de la enfermedad, mayor duración, aumento de tamaño de las glándulas, infiltración linfocitaria grave de ellas y algunas manifestaciones extraglandulares (Moutsopoulos, 1998).

Aunque la infiltración linfocitaria y la destrucción de las células epiteliales de las glándulas exocrinas son las causas más importantes en la disminución de su función glandular, es probable que ciertos factores influyan en esta degeneración celular. Entre ellos destacan: los neurológicos, que pueden contribuir a esa disminución funcional (Fox, 1995), una predisposición inmunogenética (Kurrasch et al., 1995; Seamone y Jackson, 1997), una afectación viral (Stites y Terr, 1993; Coll, 1995) y, por último, puede haber un factor de predisposición endocrinológico debido a la gran proporción de mujeres que padecen el SS1 (Murube, 1997b).

Existe una clara posibilidad de transformación maligna en los pacientes con SS1. Esta enfermedad es la única entre las enfermedades autoinmunes en que se ha advertido que los pacientes tienen un riesgo aumentado de desarrollar linfoma no Hodgkin y otras neoplasias de células B (Coll, 1995; Seamone y Jackson, 1997). La lesión progresa desde prelinfoma a linfoma no Hodgkin franco (Diss et al., 1993). Esto está conduciendo a la hipótesis de que el SS1 forma parte de un espectro de enfermedades precursoras de los linfomas (Tzioufas, 1996), permitiendo considerar a esta enfermedad como un paso intermedio entre la hiperplasia y la neoplasia (Cotran et al., 1995b).

La evolución clínica de los pacientes con SS1 no es predecible, si bien en un porcentaje muy alto experimentan síntomas localizados en los ojos y la boca. La morbilidad y las molestias de estos pacientes son importantes. El pronóstico es en general lento y benigno, con excepción de los casos de afectación visceral grave y la aparición de linfomas (Coll, 1995; Moutsopoulos, 1998).

Los síntomas del SS1 se deben principalmente a la hipofunción y a la atrofia glandular, y los más frecuentes son los correspondientes a la sequedad ocular y bucal (Markusse et al., 1992).

El principal signo ocular del síndrome de Sjögren es la QCS. Los síntomas subjetivos son sensación de quemadura, prurito, disminución de lagrimeo, acúmulo ocular de material mucoide espeso durante la noche, fotofobia, dolor y sensación de cuerpos extraños en los ojos. La afección ocular grave puede ocasionar úlcera corneal, vascularización con opacidad o perforación corneal (Stites y Terr, 1993).

La sequedad ocular puede ser el resultado de la deficiencia de los componentes de la película lagrimal (lipídicos, acuosos o mucínicos), anormalidades de los párpados o anormalidades epiteliales. El SS1 tiene como característica fundamental una alteración de la capa acuosa debido a la hipofunción de la glándula lagrimal, aunque lleva asociado epiteliopatías causadas por el proceso inflamatorio subepitelial (Rivas, 2000).

Las manifestaciones extraoculares más patentes para el diagnóstico por parte de un oftalmólogo son las orales, siendo la sequedad bucal, la sensación de quemadura y la dificultad para deglutir comidas secas las más molestas y características. La mucosa bucal está seca y eritematosa, la lengua tiene fisuras, está despapilada y se úlcera (Fox, 1992). La afectación de las glándulas parótidas no siempre está clínicamente presente, variando la frecuencia de aparición según los diferentes autores (Coll, 1995). Las glándulas submaxilares también sufren un aumento significativo de tamaño, aunque menos frecuentemente, con rápidas fluctuaciones intermitentes en su tamaño (Seamone, 1997). Pero en el curso evolutivo de la enfermedad es posible que se produzcan episodios aislados o recurrentes de tumefacción de todas las glándulas salivales principales (Moutsopoulos, 1998).

A pesar de las diferencias casi insuperables existentes entre los cuatro criterios de clasificación del SS1 para llegar a un criterio común, en la actualidad se está logrando un cierto consenso entre la mayoría de los autores en cuanto a unos criterios mínimos para el diagnóstico, son: pruebas oftalmológicas, pruebas orales, biopsia glandular y determinaciones serológicas (Kurrasch et al., 1995). Aunque, para otros autores el criterio queda reducido a dos grupos: pruebas oculares y pruebas orales (Jabs, 1997). Así, la mayoría de los expertos consideran que el diagnóstico del SS1 se debe hacer en base a las manifestaciones clásicas de QCS y xerostomía, no yendo acompañada de otras enfermedades autoinmune. Sólo un 20% de estos autores incluyen, además, que el resultado de la biopsia de glándulas salivales menores sea anormal (Markusse et al., 1992; Fox, 1995). Ello permite a los oftalmólogos manejar más fácilmente los criterios de clasificación que otros especialistas clínicos, bien por tratarse de pruebas oculares, bien por poder acceder igualmente que otros clínicos a los resultados solicitados a otros Departamentos del Hospital en el que se trabaje.

La naturaleza multisistémica de la enfermedad, que no siempre presenta alteraciones en las glándulas exocrinas (Moutsopoulos, 1998), además, de que la mayoría de los autores no han encontrado ninguna correlación entre las pruebas oftalmológicas clínicas, de laboratorio, la biopsia de las glándulas salivales menores y los signos funcionales patológicos que se valoran habitualmente para establecer el diagnóstico, pronóstico y evolución del SS1 (Wattiaux et al., 1995), hace aconsejable añadir nuevas pruebas al diagnóstico diferencial (Sánchez-Rodríguez y Portugal-Álvarez, 1994; Coll, 1995). Por ello, parece necesario que, al menos, se realice un protocolo clínico que incluya la historia clínica, un examen con lámpara de hendidura, pruebas clínicas, pruebas de laboratorio (oftalmológicas, serológicas y orales), cultivo microbiológico de la superficie ocular, técnicas histopatológicas e inmunohistoquímicas y citometría de flujo glandular.

Las pruebas oculares clínicas son muy aproximativas y poco de fiar (Liotet y Morin, 1990). De forma general se utilizan la prueba de Schirmer, el BUT y la tinción vital con fluoresceína o rosa de bengala. La mayoría de los autores sólo ven en ellas una información más del estado de sequedad ocular, sin que sirvan de diagnóstico diferencial entre enfermedades que cursan con ojo seco (Rivas et al., 1995). Los signos objetivos oculares están determinados sobre la base de dos resultados positivos, al menos, de las tres pruebas siguientes: prueba de Schirmer sin anestesia (< 5 mm en 5 minutos), tinción vital con rosa de bengala (> 4 cruces, sobre una escala 0-9, de acuerdo con la escala de van Bilsterveld, 1969), y un tiempo de ruptura de la película lagrimal (< 7 s) (Murube y Cortés, 1989).

Las pruebas orales clínicas están basadas en los resultados alterados de la escintigrafía salival, gammagrafía de las glándulas parótidas o un flujo salival sin estimulación (Vitali et al., 1996).

Las pruebas de laboratorio deben ser consideradas en conjunto, ya que ninguna sirve «per se» como diagnóstico para el SS1 (Liotet y Morin, 1990). La presencia de anticuerpos circulantes es un hallazgo muy común en las enfermedades autoinmunes órgano-específicas, como es el SS1. A pesar de que este síndrome se asocia a un ámplio número de autoanticuerpos, ninguno de ellos es específico de la enfermedad; sin embargo, la presencia de anticuerpos para los antígenos Ro/SS-A o el La/SS-B, del FR o de AANs tienen una gran prevalencia positiva. Los títulos del FR y de los AANs superiores a una concentración 1:40 se consideran alterados. Los anticuerpos para los antígenos SS-A o SS-B vienen expresados por valores positivos o negativos. Mientras que las inmunoglobulinas tienen un valor normal de la IgG entre los 700 y 1.600 mg/dl, en la IgA está entre los 70 y 400 mg/dl y los valores normales de la IgM van desde los 40 hasta los 230 mg/dl. Los anticuerpos anti-Ro (SS-A) y anti-La (SS-B) son más prevalentes en los pacientes con SS1, principalmente el primero (Harley et al., 1992; Sánchez-Rodríguez y Portugal-Álvarez, 1994; Jabs, 1997). Además, la mayoría de los pacientes SS1 tienen títulos de anticuerpos antinucleares moderados o altos (Seamone y Jackson, 1997), siendo la anomalía más frecuente la presencia de niveles del factor reumatoide muy elevados (Moutsopoulos, 1998). También se observa una hipergammaglobulinemia sérica, mostrando un incremento difuso en la concentración de inmunoglobulinas IgG, IgA e IgM (Vitali et al., 1996). El proteinograma de la lágrima permite diferenciar entre varios tipos de ojo seco, destacando el incremento de los niveles de la lactoferrina, las inmunoglobulinas, principalmente la IgA y la lisozima (Liotet y Morin, 1990).

La osmolaridad de la lágrima también colabora en el diagnóstico oftalmológico del SS1, ya que es una característica dependiente de la concentración iónica. El aumento de la osmolaridad de la lágrima puede ser detectado antes de que la hiposecreción lagrimal sea patente mediante otras pruebas (Murube y Cortés, 1989; Gilbard, 1995).

La determinación serológica de los antígenos HLA-DR es igualmente útil para el diagnóstico del SS1, utilizándose diferentes anticuerpos monoclonales específicos frente a los diferentes alelos DR presentes en los linfocitos B de la sangre periférica de los enfermos.

El criterio de exclusión de la enfermedad incluye la: preexistencia de linfoma, SIDA, sarcoidosis o la enfermedad de rechazo del injerto contra el huésped.

Las pruebas histopatológicas son un complemento imprescindible para el diagnóstico del SS1, debido a la máxima sensibilidad (100%) de estas técnicas; además, de este modo se puede establecer un gradiente de intensidad de la enfermedad sobre las distintas glándulas exocrinas (Chomette et al., 1986; Rivas et al., 1995). De forma general, la biopsia de las glándulas exocrinas muestra que las lesiones del síndrome de Sjögren afectan tanto a las glándulas principales como a las accesorias (Sjögren, 1940). Este proceso inflamatorio produce una hipofunción y atrofia glandular, debido a una constante infiltración linfocitaria (Coll, 1995); sin embargo, a parte de no presentar un patrón único, ofrecen un conjunto de anomalías inmunitarias no específicas que puede afectar a los órganos extraglandulares, dando así lugar a una enfermedad multisistémica (Markusse et al., 1992).

Actualmente, la mayoría de los autores establecen el diagnóstico definitivo mediante la biopsia de las glándulas salivales menores, que demuestra la infiltración linfoide típica y la atrofia acinar (Coll, 1995), aunque otros autores manifiestan que no parece existir el mismo mecanismo de acción inmunológico que en las glándulas lagrimales y salivales principales (Bloch, 1995; Cotran et al., 1995a). La accesibilidad y comodidad para su realización, así como no dañar las estructuras glandulares principales hacen de esta biopsia la más utilizada (Fox y Kang, 1992), aunque cualquier tipo de biopsia glandular exocrina puede ser útil para realizar un diagnóstico diferencial entre los pacientes con SS1 (Seamone y Jackson, 1997). Las características histopatológicas implica la existencia de uno o más focos en la biopsia de glándula salival menor (el foco está definido como una acumulación de, al menos, 50 linfocitos en 4 mm2 de tejido glandular) (Vitali et al., 1996). Múltiples autores consideran que esta escala de graduación se puede aplicar también en la glándula lagrimal principal e, incluso, en la conjuntiva (Oroza, 2000).

La citología de impresión de la superficie ocular ofrece una primera y rápida aproximación al diagnóstico diferencial de estos pacientes (Rivas, 1993, 2000).

Dentro de este grupo de pruebas, se debe hacer un apartado a las técnicas inmunohistoquímicas, que permiten un diagnóstico diferencial entre enfermedades inmunológicas (Contran et al., 1995a). Las más utilizadas son la peroxidasa-antiperoxidasa (PAP) de Sternbenger. Los anticuerpos monoclonales más utilizados son: CD20 para los linfocitos B, y el CD4 y el CD8 para los linfocitos T cooperadores y citotóxicos respectivamente y, en menor grado, para las células plasmáticas.

La citometría de flujo es una técnica que permite analizar los marcadores de superficie de las células mononucleares aisladas (principalmente linfocitos y células plasmáticas), mediante un clasificador de células, pudiendose utilizar en cualquier tejido, tanto en las glándulas salivales menores, glándula lagrimal principal o conjuntiva (Oroza, 2000). Esta técnica es el complemento perfecto a las pruebas inmunohistoquímicas para el estudio de la población linfocitaria en el SS1, y posiblemente una de las que más contribuyen al diagnóstico diferencial de la enfermedad.

La prueba microbiológica se realiza frotando una torunda estéril contra la superficie ocular del fondo de saco. La mayoría de los autores no describen que tengan valor alguno en el diagnóstico diferencial del SS1 (Oroza, 2000).

Los tratamientos terapéuticos sistémicos son fundamentales para la mejoría tanto sistémica como ocular de los pacientes con SS1, debiendo ser establecidos en base a la etiología del caso clínico y la gravedad de las lesiones oculares. Al igual que en las demás enfermedades inmunológicas, en el SS1 se debe realizar un tratamiento inmunosupresor. Entre los fármacos más utilizados están los glucocorticoides, la ciclofosfamida, la azatioprina, la dapsona y la ciclosporina A. Los glucocorticoides mostraron su efecto beneficioso cuando se descubrió que la ACTH y la cortisona mejoraban la artritis reumatoide. Por ello, se aplicaron en el SS1 hasta que se observó que los corticosteroides sistémicos producían numerosos efectos secundarios. La mayoría de los internistas aconsenjan una medicación inmunosupresora basada en la prednisona en los casos más graves. La medicación a base de prednisona, a nivel de tratamiento oftalmológico, también es obligada en los casos de ojo seco grave (Murube, 1997b). Cuando se utilizan los corticoides sistémicos crónicamente debe llevarse un control continuado, ya que su uso prolongado puede provocar osteoporosis, úlceras digestivas, hipertensión, diabetes, retinopatías e inmunodeficiencia.

El tratamiento farmacológico ocular más generalizado es el sustitutivo, mediante el uso de lágrimas artificiales, aconsejándose la utilización de lágrimas artificiales sin conservantes, sobre todo en los casos de sequedad ocular más graves y en los pacientes crónicos. Aunque las lágrimas artificiales nunca pueden sustituir a la natural deben reproducir al máximo las características de la lágrima natural y durar el mayor tiempo posible en la cuenca lagrimal.

Dentro del tratamiento farmacológico también se utilizan fármacos inductores de la hipersecreción lagrimal, como los mucosecretores, los beta-adrenérgicos y los parasimpático-miméticos (Murube, 1997c).

También es importante realizar una prevención de las agresiones medioambientales hacia los pacientes con ojo seco. Las medidas más eficaces para combatir la sequedad ocular son: evitar los ambientes secos, humedecer los ambientes con humidificadores comerciales y usar gafas normales o herméticas (Mateos, 1997).

Por último, el tratamiento del SS1 tiene otra posibilidad en un futuro próximo. En estudios experimentales se ha comprobado que la inyección intravenosa de un recombinante de la alfa-fodrina protege a los animales con SS1 de la aparición de las típicas lesiones glandulares del síndrome. La alfa-fodrina ha sido encontrada en el citoesqueleto de las células acinares de las glándulas lagrimales con SS1. La activación de una proteasa desconocida provoca en las células glandulares una lisis de la fracción alfa-fodrina, que puede detectarse desde los primeros estados del SS1, alterando la secreción glandular. La alfa-fodrina puede ser el autoantígeno organoespecífico que desencadena el SS1 (Haneji et al., 1997), aunque aún es pronto para saber si esto será aplicable a humanos.

Por otro lado, el constante avance de la biología molecular está contribuyendo significativamente en los últimos años a comprender mejor la patogénesis de síndrome de Sjögren, así como a buscar nuevos caminos de tratamiento médico (Tabbara y Shararaz, 1999).

En la valoración del oftalmólogo ante un posible caso de SS1 debe tenerse en cuenta los siguientes puntos:

1. Las molestias subjetivas oculares y orales no son específicas del SS1.

2. Las pruebas clínicas de Schirmer, BUT y tinción vital con rosa de bengala sólo tienen cierto valor en el diagnóstico del SS1 cuando muestran valores muy bajos.

3. Las pruebas oftalmológicas de laboratorio permiten el diagnóstico precoz de la sequedad ocular, pero sólo ayudan al diagnóstico diferencial.

4. Entre las pruebas orales destaca la gammagrafía de las glándulas parótidas por su alto valor de diagnóstico en el SS1.

5. Las determinaciones cuantitativas séricas para los anticuerpos anti SS-A y anti SS-B en pacientes con SS1 tienen un importante valor predictivo positivo pero no así negativo, pese a su baja sensibilidad. La determinación sérica de los niveles de las IgG e IgA, títulos del FR y AANs también tienen gran valor en el diagnóstico, aunque no diferencial, ya que estos anticuerpos no son, en modo alguno, específicos de esta enfermedad.

6. Las determinaciones de linfocitos T CD4, T CD8, B CD20 y las células plasmáticas son las más sensibles en el diagnóstico del SS1, tanto mediante citometría de flujo como a través de técnicas inmunohistoquímicas, ya que muestran un incremento significativo en todas las glándulas exocrinas, a pesar que el patrón celular en las glándulas salivales menores es diferente al que existe en la glándula lagrimal, en las salivales principales y en la conjuntiva de pacientes con SS1.

Entre las pruebas morfológicas, la citología de impresión permite colaborar íntimamente en el diagnóstico diferencial de los pacientes con SS1 y la biopsia es la técnica definitiva para el diagnóstico diferencial, y además permite mostrar el estado celular exacto de las glándulas exocrinas estudiadas.

El tratamiento médico ocular es prerrogativa del oftalmólogo, aunque el sistémico debería ser consensuado con los internistas o reumatólogos.

Y, para terminar, una última consideración. Conviene subrayar que los datos que aquí se describen permiten las condiciones adecuadas para un diagnóstico correcto del SS1 por parte del oftalmólogo.

Este trabajo ha sido realizado en el Hospital Ramón y Cajal.

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