REVISIÓN ACTUALIZADA

ARMADÁ MARESCA F¹, ROMERO MARTÍN R², ORTEGA CANALES I²

(1) Doctor en Medicina
(2) Licenciado en Medicina.

La Retinopatía Diabética es una microangiopatía que afecta a los pequeños vasos retinianos. Clasificación más utilizada para la evaluación clínica y experimental de la RD, es la última revisión de la escala de severidad del EDTRS. Esta se subdivide en retinopatía diabética ausente, RD no proliferativa y RD proliferativa. El Edema Macular diabético no se recoge en esta clasificación. ETDRS, la recoge de una forma separada. Recientemente se ha planteado una nueva clasificación internacional para el edema macular diabético propuesta por Wilkinson, Ferris y col. En cuanto al tratamiento se basan por un lado en la prevención, el láser tanto sectorial como panfotocoagulació, la vitrectomía y se abren nuevos caminos de la mano de los ANTI-VEGF, para el control del edema y la neovascularización en la retinopatía diabética.

La Diabetes Mellitus (DM) es la enfermedad metabólica más frecuente y extendida en todo el mundo, produce una afectación sistémica casi global y la Retinopatía Diabética (RD) es una complicación microvascular crónica de las más frecuentes. La DM se produce por un déficit en la producción de insulina DM tipo 1 o por un defecto en la captación a nivel celular de la glucosa DM tipo 2.

La prevalencia de la DM en la población general oscila entre el 6% y el 10%. La mayoría de los diabéticos entorno al 93% son diabéticos tipo 2. La prevalencia va aumentando con la edad, siendo de un 10-12% en mayores de 65 años. Esta prevalencia ha ido en aumento en los últimos años, debido al aumento en la esperanza de vida de la población y al mejor diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, que implica una mayor longevidad para los pacientes.

Se estima que hace falta entre 5 y 10 años de evolución de la enfermedad, para que la microangiopatía que origina llegue a originar una retinopatía diabética. Indudablemente esto varía con las personas. El aumento de la expectativa de vida de estos pacientes ha hecho que aumente también la prevalencia de la RD. Se sabe que entorno al 98% de los pacientes con DM tipo 1 terminarán por desarrollar RD, el 80% de los tipo 2 y el 50% de los no insulin dependientes desarrollaran una RD en los primeros 20 años tras el diagnóstico de la diabetes (1,2).

Tras 20 años de enfermedad entorno al 10% de los individuos con DM tipo 2 presentaran una Retinopatía Diabética Proliferante (RDP), en comparación con el 50% de los pacientes con el tipo 1 (1,3).

Además se sabe que después de 15 años de DM el riesgo de ceguera en los pacientes diabéticos es 25 veces superior al resto de la población (4).

La retinopatía diabética es una microangiopatía que afecta a los pequeños vasos retinianos: arteriolas, capilares y vénulas precapilares retinianas. Los vasos más grandes retinianos también pueden verse afectados.

El daño endotelial parece es uno de los factores más importantes en el desarrollo de la enfermedad y a este nivel se van a desarrollar los acontecimientos de activación de receptores que desencadenan la proliferación vascular y el aumento de la permeabilidad de la membrana (5).

El daño empieza con una alteración endotelial del vaso, como resultado se demuestra una impotencia del endotelio para ejercer sus funciones vasomotoras. Se produce después un aumento de la permeabilidad vascular y estadios más avanzados se inician fenómenos vaso proliferativos que determinan acontecimientos oclusivos.

Los efectos de la hiperglucemia sobre el tejido microvascular en la RD, van a incluir el aumento de flujo a través de la vía de los polioles, la generación de los productos finales de la glicación, la producción de radicales libres y la activación de la vía de la proteinquinasa C (PKC) (6,7).

Las personas diabéticas con hiperglucemia, van acumulando en las células que no requieren insulina para captarla. Cuando se sobrepasa la capacidad de la vía glucolítica y de las pentosas, el exceso de glucosa se metaboliza por la vía de los polioles, Vía del Sorbitol, donde actúan 2 enzimas; La Aldolasa Reductasa y la Sorbitol Deshidrogenasa. El aumento del Sorbitol favorece un movimiento osmótico y paso de agua al interior de la célula (edema intracelular). También se produce una alteración en el balance de iones con acúmulo de Na intracelular, por disminución en la actividad en la bomba de la ATP-asa.

La alteración osmótica inducida por esta vía hace que en la célula lesionada se altere la permeabilidad y el balance electrolítico (salida de k+ y entrada de Na+) originando un aumento de la hipoxia tisular (8,9).

Un factor muy importante y relacionado con los nuevos fármacos en estudio es la Activación de la Proteinquinasa C. la PKC es una familia de enzimas que funcionan como señales de distintos factores de crecimiento, hormonas, neurotransmisores y citokinas. Se forma por unas 11 isoformas. Nueve de estas isoformas son activadas por el segundo mestajero lipídico diacilglicero (DAG), que es un activador fisiológico de la PKC (98). La activación de la isoforma beta, se ha implicado en la patogenia de las manifestaciones tempranas y tardías de la RD. Además su activación puede inducir el aumento de citokinas, incluidos los factores vasoactivos como el factor transformador del crecimiento y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factores implicados en el desarrollo de la neovascularización en los estadios proliferativos.

En el medio diabético, también van a observarse una serie de Cambios Anatómicos, como alteraciones en la membrana basal capilar y pérdida de pericitos. Observaremos cambios fisiológicos, quizás el más relevante sea la rotura de la barrera hematorretiniana interna, con aumento de la permeabilidad y elasticidad. Se han descrito así mismo numerosas sustancias con capacidad angiogénica, como los polipéptidos, entre ellos el Factor de Crecimiento Similar a la Insulina (IGF), la Hormona de Crecimiento (GH), el Factor Transformador del Crecimiento alfa, el Factor de Crecimiento de Fibroblastos básico (FCF o Bfgf) y el Factor de crecimiento de Endotelio Vascular (FCEV, VEGF).

El Vascular Endotelial Grown Factor (VEGF) o Factor de Permeabilidad Vascular, es el factor con más evidencias clínicas y experimentales. Es sintetizado por distintas células de la retina que incluyen a las células ganglionares, células del Epitelio Pigmentario, pericitos, células endoteliales, astrocitos y células de Müller. Su expresión está mediada por la hipoxia. La hipoxia aumenta hasta 30 veces la producción de VEGF por estas células de la retina (10,11). Los efectos del VEGF están mediados por la unión a los receptores tirosinquinasa de la membrana plasmática del endotelio vascular (12,13).

Este factor actúa de una doble forma, estimula la formación de neovasos y además estimula la permeabilidad de los vasos contribuyendo al edema. Se ha demostrado que induce cambios en la expresión de las proteínas ocludina y zónula occludens, disminuyendo la cantidad de las mismas y aumentando así la permeabilidad vascular. Se ha demostrado que la activación de la PKC, en este paso es muy importante. Indudablemente todo es una alteración de los balances normales por que el VEGF está implicado en el crecimiento de vasos normales del organismo y no puede ser anulado con los nuevos tratamientos (10,14).

En la actualidad, la clasificación más utilizada para la evaluación clínica y experimental de la RD, es la última revisión de la escala de severidad del EDTRS (15). Esta clasificación establece 13 niveles de severidad, de menor a mayor. A nivel práctico se utiliza una modificación de la misma dividiéndola en 3 tipos.

Diabetes Mellitus sin lesiones oftalmoscópicas.

Leve: Microaneurismas (MA) con Hemorragias (H) intrarretinianas leves, ED, EB. El microaneurisma representa la lesión más inicial de la RD. Se observan como puntos de color rojo redondo, con bordes lisos bien definidos. Los microaneurismas se forman en los capilares venosos y con menos frecuencia en los arteriales. Pueden estar a cualquier nivel de espesor entre las redes capilares superficial y profunda. Histológicamente son dilataciones saculares adelgazadas de las paredes capilares con proliferación de células endoteliales. Las Hemorragias intrarretinianas (H) traducen una extravasación de sangre al parénquima retiniano y tienen su origen en la rotura de microaneurismas.

Moderada: Lesiones más avanzadas que en la leve, pero menos de la regla de 4,2,1.

Severa: Un criterio de la regla del 4,2,1.

• MA y H severas en 4 cuadrantes.

• Arrosariamiento venoso (ARRV) en al menos 2 cuadrantes.

• Anomalías Microvasculares Intrarretinianas (AMIR) moderado o extenso en al menos 1 cuadrante.

Entendemos por arrosariamiento venoso (ARRV) las vénulas de la retina de calibre irregular con zonas sucesivas de dilatación y estrechamiento tomando una apariencia característica en forma de cuentas de rosario. Se asocian a una alta probabilidad de progresión de RD proliferante.

Las Anomalías Microvascualres intrarretinianas (AMIR). Son segmentos vasculares intrarretinianos dilatados y tortuosos. Son respuestas a la isquemia focal de la retina y generalmente se encuentran alrededor o adyacentes a zonas de no perfusión arteriolar o capilar. Son anormalmente permeables a proteínas plasmáticas, por lo que hay fugas graduales originando edema retiniano.

Muy Severa: Al menos dos criterios de la regla 4,2,1.

Sin Características de Alto Riesgo (CAR), también llamada RDP temprana o inicial.

• Neovascularización Extrapapilar (NVE) en cualquier extensión sin Hemorragia Vitrea (HV) o Hemorragia Prerretinana (HP).

• Neovascularización Papilar (NVP) de extensión inferior a la cuarta parte del área papilar.

• Neovascularización Papilar de extensión igual o mayor a la cuarta parte del área papilar.

• HP o HV con Neovascularización Papilar de cualquier extensión o con Neovascularización Extrapapilar igual o superior a media área papilar.

• Hemorragias de vítreo muy extensas (no permiten valorar neovasos).

• Desprendimiento de retina Traccional macular.

• Glaucoma neovascular.

• Ptisis Bulbi.

El Edema Macular diabético no se recoge en esta clasificación. ETDRS, la recoge de una forma separada. El Edema Macular es la causa más frecuente de pérdida de visión entre los pacientes con RD. No es otra cosa que la acumulación de fluido extracelular en la capa de Henle y capa nuclear interna de la retina (16). Varias teorías se acuñan para su explicación.

• La secreción, desde retina al vítreo de factores que aumentan la permeabilidad vascular como el VEGF, la interleukina 6 IL-6 o la angiotensina II.

• La rotura de la barrera hematorretiniana (BHR) con la consiguiente salida de fluido desde los capilares retinianos anormales y los microaneurismas (17).

• La hipoxia retiniana (18).

• La existencia de adhesiones vítreo-retinianas que producirían una tracción sobre la mácula (19).

Recientemente se ha planteado una nueva clasificación internacional para el edema macular diabético propuesta por Wilkinson, Ferris y col (20)

A. Edema Macular Diabético aparentemente ausente.

No existen aparentemente engrosamiento de la retina o exudados duros en polo posterior.

B. Edema Macular Diabético aparentemente Presente.

Existe aparentemente engrosamiento de la retina o exudados duros en polo posterior.

EMD Leve: Existe algún engrosamiento de la retina o exudados duros en polo posterior pero distantes del centro de la mácula.

EMD Moderado: Engrosamiento de la retina o exudados duros cerca del centro de la mácula, pero sin involucrar el centro de la misma.

EMD Severo: Engrosamiento de la retina o exudados duros en el centro de la mácula.

Independientemente de la clasificación de edema macular, debemos de hablar de las formas clínicas en que encontramos dicho edema lo cual nos va a servir para orientar su tratamiento.

• Edema Macular Focal (EMF), nos referimos con ello a las áreas localizadas de engrosamiento retiniano que son el resultado de una fuga localizada desde un o un grupo de microaneurismas o de las anomalías microvasculares intrarretinianas. Estas zonas se delimitan con frecuencia por anillos de depósitos que llamamos circinadas.

• Edema Macular Difuso (EMD), en este tipo existe un engrosamiento de la retina más extenso producido por una pérdida generalizada desde los capilares, anormalmente permeables y con frecuencia dilatados en todo el polo posterior. Se define como un engrosamiento de la retina de dos o más áreas de disco con afectación de alguna porción de la zona avascular foveal, con o sin edema macular cistoideo.

Hasta la fecha no existe ningún tratamiento médico eficaz para evitar la aparición, progresión o inducir regresión de una retinopatía diabética. Quizás el mejor tratamiento médico viene de la mano de la prevención con un buen control glucémico buscando la normalización glucémica y el obtener una HbA1c en parámetros iguales o inferiores a 7 (21-23).

El control de factores que empeoran el metabolismo como la hipertensión, la hipercolesterolemia o la función renal, indudablemente van a repercutir en el estado retiniano.

Existen 2 tipos de técnicas de fotocoagulación retiniana, la fotocoagulación macular, el láser se aplica específicamente en esta zona de la retina y la panfotocoagulación retiniana. Se fotocoagula toda la retina en mayor o menor medida respetando el área macular. Estas dos técnicas van a ser utilizadas en función de la severidad y estadiaje de la retinopatía diabética.

Indudablemente la decisión de cómo tratar y cuando tratar está mucho en la experiencia personal de cada médico y resumir esto no es sencillo, pues existen múltiples factores que influyen al decidir que camino coger a la hora de tratar.

Podríamos comenzar con el edema macular quístico, debemos incluir el concepto de clínicamente significativo o no clínicamente significativo. Cuando no hay significación clínica la posibilidad de que se altere la agudeza visual es remota por lo que no está indicado en tratamiento (24).

En el edema macular quístico clínicamente significativo, queda demostrado que el láser sectorial en las áreas de exudación y depósito, produce un beneficio contrastado (24,25): Reduce en un 50% la pérdida de agudeza visual, los resultados son mucho mejores cuando se aplica con buenas agudezas visuales en estadios precoces, de tal forma que el beneficio es mejor con agudezas mejores o iguales a 0.5 y tiene pero pronóstico si la agudeza visual es mala. Actualmente, me atrevo a decir, que el tratamiento en rejilla clásico ha sido sustituido por el tratamiento láser por sectores o focal ampliado.

En el edema macular difuso está contraindicado el láser en rejilla o focal. En este tipo de edema lo mejor es la inyección de triamcinolona intravítrea para ver si se reabsorbe y mejora la agudeza visual. Normalmente el edema regresa con el paso de los meses y si tuvo éxito lo mejor es proceder a realizar una vitrectomía con o sin rexis de la limitante interna. Posiblemente la realización de un desprendimiento quirúrgico del vítreo posterior sea suficiente. Personalmente pienso que la vitrectomía al diabético le sienta muy bien y es la mejor forma de solucionar problemas con el edema macular difuso.

La retinopatía diabética no proliferativa severa o muy severa, debe tratarse con una panfocoagulación. Del mismo modo la retinopatía diabética proliferativa sin desprendimiento traccional debe ser tratada así mismo con una panfotocoagulación.

La panretinocoagulación no debe ser al inicio exhaustiva, pienso debe comenzarse respetando la retina temporal y dos diámetros papilares por fuera de arcadas. Sí debe fotocoagularse la retina periférica. En un segundo tiempo, si fuera necesario puede panfotocoagularse la retina temporal y cerrar el láser hasta las arcadas. La fotocoagulación por dentro de arcadas creo no tiene ningún sentido, no aporta retina suficiente como para justificar su destrucción.

Cuando se realiza una panfotocoagulación a una retinopatía diabética proliferativa con fibrosis establecida en arcadas, aunque sin tracción retiniana, debemos tener cuidado ya que puede que el láser acelere el proceso de tracción sobre la retina y originar un desprendimiento traccional.

Como comentábamos antes, la vitrectomía es una muy buena arma terapéutica en la retinopatía diabética. Entre sus indicaciones encontramos, la hemorragia densa del vítreo, el desprendimiento de retina traccional y mixto, la retinopatía diabética proliferativa severa activa, hemorragias subhialoideas premaculares y el edema macular difuso con o sin tracción hialoidea.

Las vitrectomías sin suturas, 23-25G, pueden acelerar el tiempo quirúrgico pero en aquellos casos con un alto riesgo de sangrado en el postoperatorio, debemos estar seguros que el tono ocular no va a ser bajo, ya que se favorecería el sangrado postquirúrgico.

En la actualidad este puede ser el esquema terapéutico para el tratamiento de la retinopatía diabética, aunque en los próximos años veremos incorporarse fármacos como el Pegaptanib sódio, antiVEGF que tendría capacidad para disminuir el edema macular diabético o la neovascularización.

Existen cuatro vías a través de las cuales podemos encuadrar nuevos fármacos que se están investigando para el control del edema y neovascularización en la diabetes ocular.

El Vitrase, ISTA Pharmaceutics, es un agente que busca anular la base tisular de crecimiento, el vítreo. Mediante la inyección intravítrea de una enzima hialuronidasa que produce la digestión del vítreo. Se comprueba que produce un aclaramiento de las hemorragias vítreas más rapidamente que en los grupos control.

Aquí encotramos los Inhibidores del VEGF, RhuFab v2 Ranibizumab o Lucentis de Genentech Novartis, Pegaptanib sódico Aptamero Eye 001, Macugen, Pfizer y el Avastin de Roche.

Tambien se encuentran los agentes que buscan la Inhibición IGF-1, inhibition growht factor, analogo de la Somatostatina (Sandostatin, Novartis).

También encontramos en este grupo los inhibidores de la angiogénesis con expresión PEDF, (pigment epithelium-derived factor).

En este grupo encontramos los Inhibidores de integración como los anticuerpos o péptidos para bloquear alfa-v Beta-3.

También los Inhibidores de metaloproteínas de la matriz. AG3340 (Agouron Pharmaceuticals).

Los compuestos esteroides tambien se integran en este grupo, Triamcinolona acetónido, Acetato de anecortave, Retane (Alcon Pharmaceuticals). Fluocinolone acetonide (Control Delivery Systems).

El más importante el Alfa Tocoferol, LY333531 Lilly laboratorios, es un inhibidor de la Proteín Kinasa C, y demuestra una excelente eficacia para la inhibición de la Neovascularización secundaria a isquemia así como la neovascularización coroidea.

De todo lo que hemos hablado previamente, quizás lo más evolucionado sea Macugen, que tiene 1 ensayo clínico en marcha para comprobar la eficacia del fármaco en el edema macular diabético.

1. Klein R, et al, The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. Arch Ophthalmol 1984; 102: 520-526.

2. Klein R, et al. Oftalmopatía diabética. The Lancet 1997; 350: 197-204.

3. Klein R, et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic retinopathy III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years. Arch Ophthamol 1984; 102: 527-532.

4. Palmberg, PF. Diabetic retinopathy. Diabetes 1977; 26: 703-709.

5. Escolar JL, y col. La disfunción endotelial en la angiopatía diabética. El factor de crecimiento del endotelio vascular. Endocrinología y Nutrición 2001; (48) 7: 198-201.

6. Friedman EA. Advanced glycosylated end products and hyperglycemia in the patogénesis of diabetic complications. Diabetes Care 1999; 22(supl2): B65-71.

7. Giugliano D, et al. Oxidative stress and diabetic vascular complicatios. Diabetes Care 1996; 19: 257-267.

8. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001; 414(13: 813-820.

9. Boehm BO, et al. Elevated serum levels of N (epsilon)-Carboxymetthyl-lysine, an advanced glycation end product, are associated with proliferativa diabetic retinopathy and macular edema. Diabetología 2004; 47(8): 1376-1379.

10. Miller, Jw. Et al.Vascular endothelial growth factor in ocular neovascularitation and proliferativa diabetic retinopathy. Diabetes Metab Rev 1997; 13: 37-50.

11. Aiello LP, et al. Hypoxic regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) in retinal cells. Arch Ophthalmol 1995; 113(12): 1538-1544.

12. Amin RH, Et al. Vascular Endothelial growth factor is present in glial cells of the retina and optic nerve of human subjects with nonproliferative diabetic retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997; 38: 36-47.

13. Clermont A, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and severity of nonproliferative diabetic retinopathy (NPDR) mediate retinal hemodynamics in vivo: A potential role for VEGF in the progression of nonproliferative diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 1997; 124: 433-446.

14. Antonetti, DA. Et al. Molecular mechanisms of vascular permeability in diabetic retinopathy. Semin Ophthalmol 1999; 14: 240-248.

15. ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group). Photocoagulation for diabetic macular edema: ETDRS Report N.º4. Int Ophth Clin. 1987; 27: 265-272.

16. Antcliff, RJ. The pathogenesis of edema in diabetic maculopathy. Semin Ophthalmol 1999; 14: 223-232.

17. Moss SE, et al. The 14-year incidence of visual loss in a diabetic population. Ophthalmology 1998; 105: 998-1003.

18. Nguyen, et al. Supplemental oxygen improves diabetic macular edema: a pilot study. Invest Ophthalmol vis Sci 45(2): 617-624.

19. Lewis H, et al. The role of vitrectomy in the treatment of diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2001; 131: 123-125.

20. Jones CW, et al. Kinectic vitreous Fluorophotometry in experimental diabetes. Arch Ophthalmol 1979; 97: 1941-1943.

21. DRVS (Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Research Group): Two years course of visual acuity in severe proliferativa diabetic retinopathy with conventional management. The Diabetic Retinopathy Vitretomy Study. Report 1. Ophthalmology 1985; 92: 492-502.

22. UKPDS (the United Kingdom Prospective Diabetes Study). Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-853.

23. Dahl-Jorgensen K, et al. Rapid tightening of blood glucose control leads to transient deteroration of retinopathy in insulin dependent diabetes mellitus. The Oslo Sudy. Br Medical Journal (BMJ), 1985; 290: 811-815.

24. ETDRS (Early treatment Diabetic Retinopathy Study Group).Fundus photographic risk factors for progression of diabetic retinopathy. Ophthalmology; 1991; ETDRS report nº12, 98: 823-833.

25. ETDRS (Early treatment Diabetic Retinopathy Study Group). Photocoagulation for diabetic macular edema. Arch Ophthalmol 1985; 103: 1796-1806.