CONTROVERSIAS EN OFTALMOLOGÍA

Estrategias antiangiogénicas en el tratamiento de la DMAE húmeda

JAVALOY ESTAÑ J¹

(1) VISSUM. Instituto Oftalmológico de Alicante.

Más de dos décadas después de la aparición del láser de argón, el tratamiento de elección de la neovascularización coroidea en el contexto de la degeneración macular asociada a la edad ha sido modificado en numerosas ocasiones. Las secuelas de las quemaduras provocadas tras la aplicación de láser térmico (argón) restringieron su espectro de indicación a la terapia de membranas extrafoveales. La cirugía intraocular orientada a la extracción de tales membranas o a la reubicación de la retina foveal sobre áreas de epitelio pigmentario sano (traslocación macular) proporcionó decepcionantes resultados; en la mayoría de los casos por las lesiones sobre el EPR en el caso de las extracciones o por la yatrogenia, complejidad quirúrgica y tendencia a las recidivas en el de la traslocación.

La oclusión intravascular selectiva inducida por láser tras la inyección de productos con gran afinidad por el endotelio neovascular (terapia fotodinámica) abrió en 1999 interesantes perspectivas en el método de tratamiento. La importante propensión de estas lesiones a la reactivación obligaba a numerosas repeticiones de las sesiones hasta el punto que ha sido bien reconocida la capacidad de la técnica para, únicamente, retrasar el inexorable curso de la enfermedad.

En los últimos meses, la aparición de un buen número de fármacos antiangiogénicos de administración en inyección intravítrea ha ampliado el horizonte de tratamiento de esta enfermedad, llegando alguno de ellos, no solamente a mantener niveles de visión durante prolongados períodos, sino a producir incrementos en la agudeza visual tras su administración. La ausencia de resultados a largo plazo y la invasividad de la vía de administración (habida cuenta además que son necesarias varias de estas inyecciones intraoculares) son los principales puntos débiles de estos prometedores tratamientos.

La ubicación exacta de la lesión y la mayor o menor facilidad para determinar con precisión sus límites (membranas ocultas vs. clásicas) representan variables añadidas a la ya de por sí compleja aproximación al tratamiento de esta enfermedad.

En la sección de controversias de este número, preguntamos a nuestro panel de expertos en retina acerca de este tema.

Pregunta 1.- Dada la gran variedad de opciones disponibles en la actualidad para el manejo de las membranas neovasculares en el contexto de la DMAE, ¿podría establecer un perfil básico de indicación acerca de las que considera electivas en función de la ubicación y características angiográficas de la lesión?

Dr. José María Ruiz Moreno
VISSUM-Instituto Oftalmológico de Alicante

En las membranas neovasculares coroideas en el contexto de la DMAE de localización extrafoveolar hasta el día de hoy, sólo se ha demostrado eficaz en estudios multicéntricos randomizados, la fotocoagulación térmica con laser. Sin embargo, ante el elevado número de recidivas (hasta el 40%) y generalmente de localización hacia la fovea existe una tendencia a tratarlas de la misma manera que las subfoveolares.

El tratamiento de elección en las de localizaciones sub y yuxtafoveolar en el momento actual, según los resultados de los estudios multicéntricos internacionales y la experiencia clínica sería la inyección intravítrea de fármacos antiangiogénicos.

Dra. Marta Suárez de Figueroa
Hospital Ramón y Cajal. Madrid

Membranas subfoveales predominantemente clásicas: Las opciones terapéuticas hoy en día disponibles para este tipo de membranas son la terapia fotodinámica (TFD) y el pegabtanib sódico (Macugen). Este último, es el único antiangiogénico aprobado, hasta ahora, por la Agencia Europea del Medicamento para el tratamiento de la degeneración macular exudativa. Otro antiangiogénico, el bevacizumab (Avastin), esta cobrando gran popularidad por sus buenos resultados iniciales y su bajo coste. Los inconvenientes son que, en nuestro país, debe ser utilizado en uso compasivo y que son necesarios estudios controlados para determinar con más precisión su seguridad y eficacia.

Membranas subfoveales ocultas sin componente clásico con signos de progresión (sangrado, líquido subretiniano o pérdida de agudeza visual): pegabtanib sódico o bevacizumab.

Membranas subfoveales mínimamente clásicas: pegabtanib sódico o bevacizumab.

Yuxtafoveales: TFD o bevacizumab.

Extrafoveales: TFD.

La ubicación del complejo neovascular sigue siendo muy importante. En una lesión extrafoveal, la fotocoagulación confluente es, en mi opinión, de primera elección. Las características angiográficas de la lesión han sido decisivas para establecer estrategias terapéuticas basadas en estudios llevados a cabo sobre todo con terapia fotodinámica, pero en el momento actual, la caracterización del tipo de lesión neovascular está perdiendo trascendencia a la hora de decidir el tratamiento, si bien todavía la conserva en cuanto a la significación pronóstica y evolución de la enfermedad.

Respecto a este tema, recientemente se han propuesto cambios destacados. Con la terapia fotodinámica, se le daba mucha importancia a la composición de la lesión. Con la terapia antiangiogénica esto es mucho menos relevante, dando uniformidad al tratamiento de la DMAE húmeda. Por otro lado, la composición es un criterio angiográfico y la angiografía fluoresceínica pierde terreno a favor de la tomografía de coherencia óptica, que permite determinar con mayor precisión si la lesión está activa o no. Sigue siendo importante el tamaño de la lesión, de tal manera es preferible tratar lesiones pequeñas por tratarse habitualmente de lesiones tempranas. En general, dadas las evidencias actuales, la terapia antiangiogénica es de elección en todos los casos, con independencia de composición, ubicación y tamaño. Sólo consideraría la excepción de fotocoagular con láser lesiones bastante alejadas del centro de la fóvea, con un margen de seguridad mínimo de 500 micras.

Pregunta 2.- ¿Existe en su opinión alguna indicación en la actualidad para el manejo quirúrgico de la neovascularización subretiniana en el contexto de la DMAE?

Sólo las membranas peripapilares en nuestra opinión deben tratarse con extracción quirúrgica si en su crecimiento no han llegado a localización subfoveolar.

En mi opinión hay un subgrupo de pacientes en los que la extracción simple de las membranas sigue siendo una indicación: las membranas neovasculares yuxtapapilares. La remoción del tejido neovascular yuxtapapilar es una cirugía técnicamente sencilla que consigue en muchos casos resolver definitivamente el problema y mejorar la agudeza visual. La pérdida de visión en estos pacientes suele deberse a la presencia de un desprendimiento de retina exudativo que afecta a la fóvea. Tras la extracción de la membrana el desprendimiento desaparece y la agudeza visual mejora. Es por ello muy importante que la cirugía se realice antes de que la membrana alcance la fóvea y produzca daños irreparables a nivel del EPR y la coriocapilar.

Otra de las opciones quirúrgicas en la forma exudativa subfoveal es la translocación macular, pero en nuestra experiencia, los resultados visuales obtenidos con esta técnica en la DMAE son muy pobres.

La indicación de cirugía en la neovascularización subrretiniana secundaria a DMAE, la limito a membranas tipo I y de localización peripapilar, ya que la evolución postquirúrgica es buena, estable y superior al resto de tratamientos disponibles.

Hasta hace poco extraía las membranas neovasculares de localización yuxtapapilar. Ahora prefiero tratarlas también con terapia antiangiogénica. Solamente indico cirugía en formas hemorrágicas de DMAE, que las manejo con vitrectomía, inyección subretiniana de rtPA y gas.

Pregunta 3.- Dadas las interesantes perspectivas de tratamiento que han abierto las moléculas antiangiogénicas recientemente comercializadas, ¿qué indicación preferente queda reservada para la terapia fotodinámica con verteporfino?

Sólo se ha demostrado la eficacia de los fármacos antiangiogénicos en la neovascularización asociada a la DMAE, pero presumiblemente serán igual de eficaces en los otros tipos de neovascularización (alta miopía, inflamatorias, idiomáticas, etc.). Creemos que el papel de la terapia fotodinámica con verteporfino quedará reservado como tratamiento combinado asociado a drogas antiangiógénicas y/o esteroides intravítreos y para aquellos casos en los que la inyección intravítrea repetida, como en el caso de los miopes magnos, sea un alto riesgo.

Hasta hace poco tiempo la TFD era una de las pocas opciones terapéuticas para el tratamiento de la DMAE exudativa subfoveal. Sus indicaciones actuales no se han modificado y se basan en los resultados obtenidos en ensayos clínicos que compararon ojos tratados con controles. Aunque estos estudios demostraron beneficios del tratamiento, fundamentalmente en las membranas predominantemente clásicas, los resultados visuales obtenidos con esta técnica son pobres, consiguiéndose, en un buen número de pacientes la estabilización de la visión pero sólo de forma excepcional su mejoría.

Probablemente, la TFD siga teniendo un papel en el tratamiento de las membranas neovasculares de localización yuxtafoveal o extrafoveal, así como en el tratamiento combinado con acetato de triamcinolona u otros antiangiogènicos.

La terapia fotodinámica con verteporfino sigue siendo útil sobre todo para membranas tipificadas angiográficamente como «clásicas» y de localización subfoveal o yuxtafoveal, si bien en la mayoría de los casos su eficacia es superior en combinación con triamcinolona intravítrea, y en un futuro inmediato probablemente en combinación con antiangiogénicos intravítreos, de modo que consigamos por una parte el cierre de la membrana y por otra la inhibición de sustancias vasoactivas que provocan la reapertura de las mismas.

En el contexto de la DMAE, creo que actualmente la terapia fotodinámica aislada no tiene indicación. Queda por determinar su posible papel combinada con fármacos antiangiogénicos.

Pregunta 4.- Respecto a las sustancias antiangiogénicas específicas (pegaptanib, rabinizumab, etc.) o a aquellas que de forma colateral presentan tal efecto como los esteroides depot (triamcinolona) ¿cuál de ellas maneja en la actualidad? ¿Considera suficientemente probada la superioridad de alguna de ellas frente al resto?

En nuestra experiencia clínica hemos manejado la inyección intravítrea de triamcinolona, pegagtanib, ranibizumab y bevacizumab. Debemos manejar todas las armas a nuestro alcance para tratar de luchar contra esta grave e invalidante enfermedad.

El empleo aislado de triamcinolona intravítrea (4 mg) no ha demostrado eficacia, sin embargo su asociación con terapia fotodinámica permite estabilizar la visión de los pacientes disminuyendo el número de re-tratamientos necesarios, si bien su uso intravítreo no está autorizado. Los resultados del estudio VISION con pegaptanib demostraron por vez primera como el uso de un fármaco antiangiogénico por inyección intravítrea permitía mejorar el porcentaje de pacientes con pérdida de visión moderada (70% en el grupo tratado vs 55%). Recientemente en la misma publicación (N Engl J Med) han aparecido los resultados de los estudios ANCHOR y MARINA en los que el empleo de ranibizumab permite por vez primera obtener una mejoría en la agudeza visual media frente a los grupos control. Han aparecido también publicaciones de series clínicas con el uso de bevacizumab con buenos resultados, pero no son estudios aleatorizados con grupo control y no debemos olvidar que no existe indicación para su uso intravítreo, debiendo usarlo bajo la forma de uso compasivo.

Nuestra experiencia con la inyección intravìtrea de sustancias antiangiogénicas se extiende al pegabtanib sódico (Macugen), al bevacizumab (Avastin) y al acetato de triamcinolona, utilizando éste último sólo como tratamiento coadyuvante a la TFD. El problema de la triamcinolona intravítrea son sus frecuentes y severos efectos adversos entre los que destacan la elevación de la presión intraocular y la catarata.

A partir de ahora, podremos disponer en España de ranibizumab (Lucentis), solicitándose como medicamento extranjero a espera de su aprobación por la Agencia Europea del Medicamento. Este nuevo antiangiogénico ha demostrado en los ensayos clínicos en fase III, importantes mejorías visuales independientemente del tipo de membrana, tamaño o agudeza visual basal.

Probablemente la mejor relación coste-eficacia se encuentra en el bevacizumab. Los resultados iniciales son muy alentadores, obteniéndose en la mayoría de los casos la desaparición de los signos de actividad de la neovascularización a los pocos días de la inyección intravítrea, lo cual se acompaña en muchos pacientes de una mejoría visual. No obstante, son necesarios estudios controlados para determinar con exactitud su eficacia a medio y largo plazo, así como su seguridad.

En este momento empleo todas las que se encuentran a mi alcance, bien como especialidades registradas, como medicación de uso compasivo y otras que se encuentran en fases de ensayos clínicos. En el momento actual, estudios publicados recientemente apuntan a que la administración intravítrea de ranibizumab marca una inflexión en el tratamiento de esta enfermedad, puesto que por primera vez se consigue mejorar la función visual en el contexto de esta grave y discapacitante enfermedad.

Hasta hace seis meses trataba a mis pacientes con terapia fotodinámica combinada con triamcinolona intravítrea. Ahora, la monoterapia con inyecciones intravítreas de fármacos antiangiogénicos es mi primera elección. Mi experiencia preliminar con pegaptanib (Macugen^®) no ha sido hasta el momento todo lo satisfactoria que hubiera deseado, aunque creo que es superior a la terapia fotodinámica al provocar menos fibrosis y lograr mayor estabilización de la agudeza visual. No obstante, el grado de mejoría es muy limitado. Los mejores resultados hasta el momento los he conseguido con bevacizumab (Avastin^®). Sin embargo, sólo lo utilizo en casos seleccionados bajo autorización de uso compasivo por el Ministerio de Sanidad, dado que es un fármaco no aprobado para uso intraocular y no conocemos a largo plazo su perfil de eficacia y seguridad. El fármaco que parece más prometedor es ranibizumab (Lucentis®) por los datos que todos conocemos. No obstante, todavía no me puedo definir al carecer de experiencia fuera del contexto de ensayos clínicos.

Pregunta 5.- Habida cuenta la rapidísima evolución de la tecnología empleada para el tratamiento de esta devastadora patología, cuales son en su opinión las principales estrategias terapéuticas que marcarán el futuro a corto, medio y largo plazo de la lucha contra la enfermedad?

Teniendo en cuenta los buenos resultados visuales obtenidos con la inyección intravítrea de antiangiogénicos, estos fármacos constituyen la base del tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, la reactivación de las membranas neovasculares al suprimir la administración del medicamento hace pensar que el tratamiento combinado con terapia fotodinámica e incluso con esteroides intravítreos podrá tener un papel a medio plazo. A largo plazo, la aparición de nuevas moléculas y probablemente los avances de la terapia génica probablemente mejoren el tratamiento de esta grave enfermedad que sigue siendo la primera de causa de ceguera legal en nuestros «mayores».

A corto y medio plazo utilizaremos los antiangiogénicos descritos en administración intravítrea, como monoterapia o en asociación dependiendo de su sinergismo. Lo deseable sería evitar las inyecciones repetidas utilizando sistemas de liberación gradual, aunque esto parece técnicamente complejo por tratarse de proteínas que se desnaturalizan a temperatura corporal.

A largo plazo creo que la terapia génica jugará un papel importante en la lucha contra los factores angiogénicos. Terapias destinadas, por ejemplo, a bloquear factores proangiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento placentario, gracias a la producción de receptores solubles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF trap). Otra línea de investigación es el VEGF Small interfering RNA que evita la producción del factor de crecimiento endotelial vascular actuando a nivel del ARN mensajero. O terapias destinadas a aumentar la producción local de factores inhibidores del crecimiento vascular como el factor derivado del epitelio pigmentario, gracias al uso de adenovectores que transportan el gen encargado de su producción (AdPEDF).

El futuro a corto plazo estará marcado por el uso de antiangiogénicos intravítreos en monoterapia o en asociación con terapia fotodinámica con verteporfino. A medio y largo plazo probablemente utilicemos fármacos capaces de alterar la información genética, inhibiendo o modulando la síntesis de VEGF, tales como el siRNA u otros análogos

El gran problema de la DMAE húmeda es que todavía conocemos poco acerca de su etiopatogenia. Actualmente se destaca el papel del factor de crecimiento del endotelio vascular, pero tal vez existan otros factores más relevantes. También es prioritario encontrar sistemas de liberación retardada de fármacos que minimicen la necesidad de practicar inyecciones intraoculares repetidas. Más a largo plazo, la terapia génica y el tratamiento preventivo de los pacientes de riesgo todavía asintomáticos es la gran esperanza.