Cross-linking corneal en el tratamiento de la ectasia corneal

CADARSO L¹

1 Doctor en Medicina y Cirugía. Jefe de Servicio del Hospital do Meixoeiro de Vigo.

El queratocono y en general la ectasia corneal es un proceso no inflamatorio, generalmente bilateral y progresivo que se caracteriza por un adelgazamiento y protusión de la córnea. Su incidencia en la población general es de 1:2000 pero los avances en los estudios de imagen del segmento anterior (Topografía corneal, Scheimpflug, OCT) nos han ayudado a detectar más precozmente esta enfermedad y a reconocer su mayor prevalencia especialmente en los pacientes que buscan una solución quirúrgica a sus problemas refractivos

La ectasia corneal ha sido objeto de numerosas técnicas quirúrgicas siendo las más usadas: la queratoplastia (penetrante y lamelar) y el implante de segmentos intracorneales. La idea de un tratamiento más conservador en el queratocono surge a principios de los años 90 en la Universidad de Dresden (Alemania) donde un grupo de investigadores trabajaban en la posibilidad de frenar el progreso de la enfermedad ectásica para retrasar o impedir la necesidad de una queratoplastia. Las premisas eran que los pacientes diabéticos jóvenes no desarrollaban queratocono y los casos excepcionales que lo hacían no progresaban debido a que la glucosa provocaba un efecto de cross-linking natural en las fibras del colágeno incrementando la resistencia biomecánica de su cornea.

El cross-linking del colágeno corneal es una técnica sencilla y poco invasiva que consiste en una fotopolimerización de las fibras estromales de la córnea mediante la acción conjunta de una substancia fotosensibilizante (Riboflavina) y Radiación Ultravioleta tipo A (UVA). Mediante esta reacción se incrementa la rigidez del colágeno corneal en un 70% y también su resistencia a la ectasia (1).

La idea de reforzar las estructuras de colágeno tiene un historial en medicina de más de 30 años. La finalidad de estas bioprótesis es utilizar unos tejidos con mayor resistencia biomecánica, menos susceptibles a la degradación y a la calcificación. Estas mallas de colágeno reforzado se han aplicado en múltiples dispositivos biomédicos como: prótesis valvulares, dispositivos de liberación de fármacos, substitutos de piel, etc.

En Oftalmología se introduce esta técnica de la mano de un grupo de investigadores de la universidad de Dresden (Wollensak, Spoerl y Seiler) realizando estudios de seguridad, toxicidad y eficacia en animales (cerdo y conejo) (1-4). La técnica propuesta se basa en un proceso de fotosensibilización mediante Riboflavina (vitamina B₂) y radiación UVA. Estos autores consiguieron demostrar que la aplicación de una solución de riboflavina al 0,1% y Dextrano al 20% era absorbida por la córnea una vez que se había se había extraído el epitelio, permitiendo la aplicación segura de una radiación ultravioleta A de 365 nm sin lesionar el endotelio ni otras estructuras intraoculares, siempre y cuando la córnea tenga un grosor superior a 400 mm.

La Riboflavina o vitamina B₂ tiene una fórmula empírica C₁₇H₂₀N₄O₆ y disuelta en agua tiene una coloración entre naranja y amarillo-anaranjado (fig. 1). Su pico de absorción máximo es a 370 nm. En la técnica de cross-linking se emplea a una concentración del 0,1% que optimiza su coeficiente de absorción. Esta substancia tiene una misión doble, por una parte al ser activada por la radiación ultravioleta libera radicales libres que van a realizar las uniones ente las fibras de colágeno y por otra parte actúa como un filtro de las radiaciones UVA permitiendo que solo un 5% de la energía aplicada pase a las estructuras intraoculares. Para que la riboflavina sea absorbida por la cornea es condición imprescindible que se extraiga el epitelio (5).

Fig. 1.

El Dextrano es un polisacárido ramificado constituido de muchas moléculas de glucosa unidas en cadenas longitud variable (de 10 a 150 Kilodaltons). Su finalidad en esta técnica es mantener la presión osmótica de la córnea desepitelizada e impedir que se modifique su grosor. Su concentración adecuada es al 20%.

La Radiación Ultravioleta de 370nm actúa como fotosensibilizante sobre la riboflavina, en los estudios de Wollensak y col. se estimó que la energía adecuada era de 3.00 mW/cm² actuando sobre un área de 7 a 9 mm de córnea desepitelizada. Estos niveles de energía exceden los valores de la International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection que limita la exposición a la luz UV a una dosis 1 J/cm² durante menos de 1.000 segs.

La dosis aplicada durante el Cross-Linking de 5,4 J/cm² durante 1.800 segs. claramente excede los límites de la ACGIH e ICNIRP. Si administramos la dosis recomendada sobre una córnea virgen, sólo sería filtrada por ésta un 30%, pasando a las estructuras oculares una dosis de 2,10 mW/cm², siendo absorbida por el cristalino el 50% y el resto por la retina. Sin embargo, cuando aplicamos la energía en una córnea desepitelizada y embebida en riboflavina, ésta actúa como filtro de la luz UVA limitando el paso de la energía a solo un 3% de la cantidad original con lo que esta dosis (0,09 mW/cm²) ya no es tóxica para el endotelio ni las estructuras intraoculares.

Los umbrales citotóxicos calculados para la energía UVA son para los Queratocitos de 0,5 mW/cm² produciéndose citotoxicidad en las 270 µm superficiales del estroma corneal, y para el Endotelio 0,3 mW/cm², citotoxicidad solo si la cornea es de un grosor menor 350 µm se considera un colchón de seguridad añadir 50 µm, por lo que no debiera realizarse cross-linking en corneas de menos de 400 µm.

La indicación princeps del Cross-linking es el queratocono y ectasia postquirúrgica en la que se ha podido demostrar la progresión (disminución de agudeza visual, cambio en la refracción, cambio en la morfología corneal). Otras indicaciones son el tratamiento de úlceras infecciosas tórpidas, reforzamiento corneal previo tratamiento con láser excimer, asociación de Cross-linking con otras técnicas moldeadoras de la córnea como los segmentos intracorneales, la queratoplastia conductiva o lentes de contacto duras.

Absolutas: Paquimetría menor de 400 µm. Opacificaciones corneales importantes, enfermedades autoinmunes o pacientes propensos a queloides. Daño endotelial previo.

Relativas: La edad, inicialmente se consideraba un contraindicación en menores de 18 años, aunque hoy en día cada vez hay más partidarios de realizar la técnica en niños con queratocono en progresión. En mayores de 50 años se discute si la técnica puede tener algún valor.

La técnica quirúrgica es muy sencilla pero potencialmente peligrosa si no se sigue el protocolo indicado. En primer lugar nos aseguraremos de que contamos con todo el material necesario para la técnica (fig. 2) y que el aplicador de UVA está perfectamente calibrado.

Fig. 2.

• Instilación de anéstesico corneal 5 minutos previo al tratamiento.

• Desepitelización corneal sobre un área de 9 mm, éste es un paso imprescindible para la correcta absorción de la riboflavina. Habitualmente se realiza con un escarificador previa aplicación de alcohol al 20%, aunque la técnica se simplifica usando el Cepillo de Amoils (Amoils Epithelial Scrubber de Innovative Excimer Solutions Inc. comercializado en España por Medicalmix).

• Aplicación de la solución de riboflavina 0,1% y Dextrano 20%. Se aplican una o dos gotas y se espera un mínimo de 10 minutos para comprobar que la córnea ha absorbido la solución, esto se puede observar en lámpara de hendidura usando el filtro azul cobalto y un filtro amarillo en el tubo de observación (como cuando se observa la adaptación de una LC dura). La solución debe de estar preparada en condiciones estériles y aunque puede ser suministrada como fórmula magistral por una farmacia, es preferible y más conveniente usar un producto registrado en sanidad y con marca CE como el Ricrolin (SOOFT Italia y comercializado por Oftaltech en España). Una vez que se ha constatado la absorción se procederá a instilar una gota cada 5 minutos durante 30 minutos que dura la exposición a la radiación UVA.

• Aplicación de la Radiación UVA. Inicialmente hemos de calibrar la fuente de energía para que suministre 3.00 mW/cm². Existen varios aparatos disponibles para realizar la técnica: El de Priavision tiene la particularidad de poder realizar ambos ojos a la vez pero es poco versátil y no tiene marca CE. El UV-X Peschke comercializado en España por Bloss tiene marca CE pero es bastante sencillo y limitado. El más completo de todos es el VEGA de CSO (fig. 3) comercializado por Oftaltech con marca CE, pues posee 1 solo led que proporciona una distribución uniforme de la energía UVA@370nm, sobre un área de hasta 9 mm con una distancia de trabajo de 15 cm y con una cámara de video que registra la cirugía. La potencia máxima de emisión es de 4 mW/cm² y la potencia máxima de densidad es de 3 mW/cm². La emisión de UVA duran 25 minutos y se debe reinstalar una gota de solución de riboflavina cada 5 minutos.

• Al terminar el tratamiento se coloca una lente de contacto embebida en antibióticos y una gota de ciclopléjico. A continuación se pauta el tratamiento postoperatorio que consiste en analgésicos, Antibióticos tópicos, AINES tópicos y Lagrimas artificiales hasta que epitelice la cornea. Algunos autores recomiendan dar también corticoides tópicos durante periodos cortos de 1 a 2 semanas.

• Debe de hacerse un seguimiento más estrecho mientras no epitelice la cornea. Posteriormente las revisiones pueden distanciarse a las 4 semanas y a las 12 semanas.

Tras la aplicación del tratamiento y posterior reepitelización podemos observar una serie de cambios en la cornea del paciente. En primer lugar un línea de demarcación longitudinal en el estroma corneal (fig. 4) que delimita la zona anterior tratada de un color más blanquecino, esta zona se corresponde con un área de depleción de queratocitos, edema intraestromal y ausencia de fibras nerviosas como demostró Mazzota y col (6,7) en estudio de microscopía confocal. Este autor también pudo comprobar que el estroma posterior y el endotelio no sufrían cambios significativos.

Desde el punto de vista clínico los resultados inicialmente reportados por el grupo de Dresden (8) hablaban de ausencia de progresión del queratocono, en el 81,7% había una regresión de las ks máximas de -2,87 diopt (±2,56) y la agudeza visual postop mejoró en 1,4 lineas (±2,04). Este grupo no encontró complicaciones ni afectación del cristalino ni del endotelio.

Caporossi y col (9) publican en 2006 un trabajo muy interesante en el que dan los resultados de un estudio prospectivo no randomizado, sirviendo uno de los dos ojos como control (excepto en dos casos en que habían sido intervenidos de queratoplastia penetrante) encontraron que la agudeza visual no corregida mejoraba en 3,6 líneas, había una reducción en las Ks mediante topografía de 2,1 diopt. (±0,13) y en el estudio aberrométrico se mostraba una mejoría en la simetría corneal con una importante reducción en la asimetría entre los hemimeridianos verticales con ausencia de daño endotelial o subida de la tensión ocular.

El Croslinking corneal también se ha propuesto para el tratamiento de la ectasia postquirúrgica. Koolhas (10) reportó un caso de ectasia corneal postlasik tatado exitosamente con Cross-linking y Hafezi y col (11) han publicado 10 casos de ectasia mediante crosslinking en 10 pacientes con forma frustre de queratocono o degeneración marginal pellucida de la córnea que tras ser intervenidos de Lasik desarrollaron una ectasia. En la mayoría de los casos mejoró la agudeza visual mejor corregida, el cilindro disminuyó y la córnea se hizo más regular en 5 de los 10 casos hubo una reducción de >-2 dioptrías como complicación solo reportaron un caso de endotelitis en un paciente con una córnea de 400 mm.

Diversas complicaciones se han reportado tras la aplicación del cross-linking (9,12,13):

Haze (15%) precoz 11%, y tardío (al año) en el 4%.

Edema corneal Precoz (12/34).

Pérdida de >2 lineas de visión (3/34).

Queratitis lamelar difusa.

Queratitis herpética con iritis.

Endotelitis (11).

El cross-linking corneal puede considerarse una técnica sencilla, mínimamente invasiva y segura que ayuda a estabilizar la evolución del queratocono aumentando la resistencia biomecánica de la córnea. Aunque inicialmente esta técnica ha disparado las expectativas de médicos y pacientes no cabe duda que supone el único medio para atacar la fisiopatología del queratocono. Será muy interesante conocer los resultados a largo plazo de los trabajos que pretenden moldear la córnea mediante técnicas córneoplásticas (CK, Intacs, Lentes de contacto RGP) y posteriormente fijar («congelar») esa remodelación mediante crosslinking.

1. Wollensak GE. Spoerl, et al. «Riboflavin/ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus.» Am J Ophthalmol 2003; 135(5): 620-7.

2. Wollensak G., E. Spoerl, et al. «Corneal endothelial cytotoxicity of riboflavin/UVA treatment in vitro.» Ophthalmic Res 2003; 35(6): 324-8.

3. Wollensak G., M. Wilsch, et al. «Collagen fiber diameter in the rabbit cornea after collagen crosslinking by riboflavin/UVA.» Cornea 2004; 23(5): 503-7.

4. Wollensak G., H. Aurich, et al. «Hydration behavior of porcine cornea crosslinked with riboflavin and ultraviolet A.» J Cataract Refract Surg 2007; 33(3): 516-21.

5. Hayes S., D. P. O’Brart, et al. «Effect of complete epithelial debridement before riboflavin-ultraviolet-A corneal collagen crosslinking therapy.» J Cataract Refract Surg 2008; 34(4): 657-61.

6. Mazzotta C., A. Balestrazzi, et al. «Treatment of progressive keratoconus by riboflavin-UVA-induced cross-linking of corneal collagen: ultrastructural analysis by Heidelberg Retinal Tomograph II in vivo confocal microscopy in humans.» Cornea 2007; 26(4): 390-7.

7. Mazzotta, C., A. Balestrazzi, et al. (2007). «Stromal haze after combined riboflavin-UVA corneal collagen cross-linking in keratoconus: in vivo confocal microscopic evaluation.» Clin Experiment Ophthalmol 2007; 35(6): 580-2.

8. Wollensak G., E. Spoerl, et al. «Riboflavin/ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus.» Am J Ophthalmol 2003; 135(5): 620-7.

9. Caporossi, A., S. Baiocchi, et al. «Parasurgical therapy for keratoconus by riboflavin-ultraviolet type A rays induced cross-linking of corneal collagen: preliminary refractive results in an Italian study.» J Cataract Refract Surg 2006; 32(5): 837-45.

10. Kohlhaas M, Spoerl E, Speck A, et al. Eine neue Behandlung der Keratectasie nach LASIK durch Kollagenvernetzung mit Ribofla- vin/UVA-Licht. [A new treatment of keratectasia after LASIK with riboflavin/UVA light cross-linking]. Klin Monatsbl Augenheilkd 2005; 222: 430-436.

11. Hafezi F., J. Kanellopoulos, et al. «Corneal collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet A to treat induced keratectasia after laser in situ keratomileusis.» J Cataract Refract Surg 2007; 33(12): 2035-40.

12. Kymionis, G. D., D. I. Bouzoukis, et al. «Diffuse lamellar keratitis after corneal crosslinking in a patient with post-laser in situ keratomileusis corneal ectasia.» J Cataract Refract Surg 2007; 33(12): 2135-7.

13. Kymionis, G. D., D. M. Portaliou, et al. «Herpetic keratitis with iritis after corneal crosslinking with riboflavin and ultraviolet A for keratoconus.» J Cataract Refract Surg 2007; 33(11): 1982-4.