Investigación y actualización en retinosis pigmentosa

SÁNCHEZ-TOCINO H¹

1 Doctor en Medicina. Especialista en Oftalmología. Departamento de Oftalmología. Hospital Río Hortega. Valladolid. España.
E-mail: hsanchez@ono.com

La retinosis o retinitis pigmentosa (RP) es la causa de degeneración hereditaria de la retina más frecuente. Fue diagnosticada por primera vez a finales del siglo XIX. En las últimas décadas, se ha avanzado notablemente en el conocimiento de los diversos factores que intervienen en su aparición y desarrollo, quedando aún un largo camino por recorrer.

La RP afecta aproximadamente a 1 de cada 4.000 personas. Se puede estimar que existen en España 25.000 personas afectadas. En las dos últimas décadas parece haber aumentado significativamente la prevalencia de la RP (1). Nettleship (2) publicó en 1908 un análisis de la frecuencia relativa de hombres 61,2% frente a mujeres 38,8%; esta diferencia refleja de alguna manera la mayor susceptibilidad de los hombres a sufrir la enfermedad. En el estudio que hemos realizado en nuestro centro de la población Castellano Leonesa con RP revisada en el año 2008 el 53,7% de los afectados eran varones frente a 46,2% de mujeres.

Son los casos en los que la enfermedad la padece uno de los padres y alguno de sus hijos. Suponen, aproximadamente, entre el 6% y el 15% de los casos de RP. En España según el estudio de Nájera y col (3) 14,4%. Las RP que se transmiten de forma autosómica dominante suelen ser las formas menos graves, pues la enfermedad suele progresar de forma muy lenta y en muchas ocasiones el afectado conserva una buena visión central hasta una edad avanzada.

Son los casos en los que los padres del enfermo no padecen RP; pero transmiten ambos congéneres el gen anormal, que al coincidir en el hijo, hacen que éste desarrolle la enfermedad. Suponen entre el 22% y el 26% de los casos de RP. Es la forma hereditaria más frecuente sin tener en cuenta los casos esporádicos. En España según el estudio de Nájera y col (3) 31,8%. La consanguinidad es predominante en el grupo de RPAR. La evolución suele ser más rápida que la forma dominante apareciendo los primeros síntomas en la segunda década de la vida.

Son los casos en los que la transmiten las madres; pero la padecen los hijos varones. Presenta dos variantes distinguibles clínicamente: la forma clásica y la variante con reflejo tapeto-retiniano en heterozigotos. Suponen entre el 1% y el 10% de los casos de RP. No obstante, Bird (4) encontró en un estudio realizado en el Hospital Moorfields de Londres una frecuencia de RPLX del 21,5%, superior a las encontradas en estudios previos. Los síntomas suelen aparecer en la infancia y su evolución es más rápida que en los otros casos. Su asociación a miopía es frecuente.

Son aquellos casos en los que el afectado es el primero de su familia en padecer la enfermedad. Estos suponen entre el 43% y 56% de los casos de RP.

Una de las hipótesis más probadas es la basada en la presencia de mutaciones de proteínas y enzimas específicas de la retina que producen una distrofia de los bastones. El primer cambio histológico encontrado en los fotorreceptores es el acortamiento del segmento externo de los bastones. Este acortamiento progresivo es seguido por la pérdida del bastón por un mecanismo de apoptosis. Esto ocurre más frecuentemente en la media periferia retiniana y en muchos casos la tendencia es a ser más importante en la retina inferior, lo que sugiere un papel de la exposición solar. La pérdida de estas células lleva a una disminución de los núcleos de las capas externas de la retina. Aunque no se conocen los mecanismos fisiopatológicos, la degeneración de los bastones puede desencadenar mecanismos que provocan la distrofia de los conos, conduciendo a las personas afectadas a la consecuencia más grave de la enfermedad: la ceguera. El proceso final común en todas las formas es la apoptosis de los fotorreceptores.

La enfermedad puede tener naturaleza multigénica, aunque se ha sugerido también que la progresión de la enfermedad puede ocurrir por mecanismos diferentes a los que causaron la lesión inicial. Diversos estudios sugieren que factores ambientales u otras alteraciones moleculares cuya función no queda reducida a la fototransducción y a la retina, pueden interferir en el fenotipo (5-7). Parecen existir factores ambientales que pueden afectar protegiendo o por el contrario favoreciendo su progresión. La luteína y vitaminas antioxidantes podrían tener un efecto protector de la mácula, retrasando la pérdida de agudeza visual. Los hábitos tóxicos (tabaco, alcohol), estrés, ansiedad y depresión parecen acelerar la enfermedad, aunque no se han realizado estudios concluyentes. Lo que sí se puede decir es que ciertos tratamientos vitamínicos y nutricionales y una dieta mediterránea modificada (rica en DHA-omega 3) pueden retrasar los efectos de los mecanismos que aceleran la enfermedad.

Actualmente, no se conoce ningún tratamiento eficaz para la RP. No obstante están abiertas diversas líneas de investigación: farmacológicas, trasplante de células del epitelio pigmentario, terapia génica, factores de crecimiento contra la apoptosis, células madre, retina artificial.

El consejo genético es un proceso de comunicación que se ocupa de establecer la incidencia, o el riesgo de incidencia de un desorden genético en la familia estudiada. El proceso supone un intento de personas debidamente formadas para ayudar al individuo y a la familia a:

• Entender los hechos médicos de la enfermedad.

• Comprender la influencia de la herencia en la enfermedad y el riesgo de reaparición en familiares específicos.

• Entender las opciones existentes para evitar el riesgo de transmisión.

• Usar esta información genética para mejorar la salud, minimizar el daño psicológico y aumentar el autocontrol.

• Elegir el curso de acción que parezca más apropiado teniendo en cuenta el riesgo y el deseo de tener familia, y actuar en consecuencia.

• Hacer el mejor ajuste posible a la enfermedad en un miembro afectado de la familia y/o al riesgo de transmisión de ese desorden genético.

Normalmente el consejo genético suele ser parte de una consulta diagnóstica simultánea.

La identificación de la mutación genética es cada vez más importante para todos los pacientes porque:

• Ayuda a realizar un diagnóstico preciso.

• Puede dar información sobre el pronóstico de la enfermedad.

• Permite definir el patrón de herencia incluyendo el riesgo de transmisión de la enfermedad a familiares.

• Es un requisito para poder desarrollar nuevas formas de terapia específicas.

Este proceso de identificación de mutaciones es conocido como el análisis genético o la obtención del genotipo. Para algunas formas de RP existe una posibilidad real de obtención de nuevos tratamientos basados en la sustitución de los genes mutados (la llamada terapia génica), pero es imprescindible tener el análisis genético realizado para acceder a estas terapias revolucionarias. El gran número de genes que causan la RP, así como la gran variación secuencial hace que el estudio genético sea complicado. Muchas de las mutaciones de la enfermedad son únicas, dándose solamente en una familia o en un número muy reducido de familias. A pesar de que esta diversidad ha causado en el pasado serios obstáculos en términos económicos y de intensidad de trabajo, estos problemas pueden ser resueltos hoy en día, en parte, gracias a los «chips/arrays» desarrollados en la última década. El chip de detección de mutación se diseña para escoger variantes de secuencia identificadas previamente en otros pacientes. Los chips contienen mutaciones de gen de acuerdo con el fenotipo de la enfermedad esperado y el patrón de herencia. Debido a que estas dos variantes no siempre pueden ser definidas con certeza, puede que sean necesarios análisis múltiples. Aún teniendo en cuenta que este tipo de chip tiene algunas limitaciones, ofrece una oportunidad excepcional de conseguir el genotipo de los pacientes de una forma rápida y con un coste asequible. El chip secuenciado verifica un gran número de genes y algunos son capaces de detectar tanto mutaciones conocidas como desconocidas.

La investigación en biología muestra que existen diferentes formas de RPAD, RPAR y RPLX. Hasta la actualidad, se han encontrado 15 genes que causan la RPAD, 17 genes que causan RPAR y 2 que causan RPLX. Todavía quedan muchos genes por identificar. Es probable que se encuentren más de 50 genes que causen RP. Además de este número creciente de genes, se han encontrado para cada gen un gran número de mutaciones (a veces más de 100) que causan RP. Esto es como decir que la mayoría de los individuos y familias que tienen RP tienen mutaciones distintas en diferentes genes. Esta gran complejidad genética hace que el estudio sea muy complicado, tanto técnica como económicamente, y prolongado en el tiempo. La gran variabilidad de genes hace que también los futuros tratamientos sean complicados. Todavía se añade más complejidad al considerar la certeza existente de que genes que causan RP puedan ser responsables también de otras enfermedades genéticas de la retina. El conseguir averiguar la naturaleza exacta de un gen nos da claves para identificar cuál es el cambio químico o mutación en el gen que causa la RP.

Los genes más comunes descubiertos causantes de la RPAD son la Rodopsina y la RDS-Periferina, otras menos frecuentes son mutaciones en NRL y RP1. Existen más de 100 mutaciones diferentes en el gen de la Rodopsina que pueden causar RP. Se cree que el 50% de los casos de RPAD pueden deberse a mutaciones de genes descubiertas hasta el momento.

Los dos genes identificados en la RPLX son el RPGR y el RP2, siendo el RPGR la causa más común de RP. Con más de 100 mutaciones de este gen descubiertas hasta ahora, el RPGR se cree que es el causante del 80% de todas las RPLX.

Se han descrito hasta ahora 17 genes que causan la RPAR: se ha publicado para el USH2A una incidencia del 10% de los casos de RPAR, y los defectos en PDE6 el 8% de las RPAR (8). Se cree que estos 17 genes describen a un tercio de los pacientes que padecen RPAR. Recientemente se ha caracterizado dentro del cromosoma 6 en el locus RP25 un gen cuyo nombre es EYS («eyes shut», ojos cerrados). Se trata del gen de mayor dimensión expresado en la zona ocular, además del quinto gen más grande del genoma humano (9). Este gen se expresa en la capa de fotorreceptores en la retina y da lugar a una proteína denominada SPAM. Se cree que éste podría ser el responsable de gran parte de las RP de herencia recesiva en España.

La terapia génica pretende corregir las mutaciones de las células dañadas y sustituir el gen o los genes alterados por otros sanos. La dificultad estriba en la gran cantidad de mutaciones y genes implicados.

En primer lugar, se están usando modelos animales que padecen una enfermedad hereditaria de retina para desarrollar estas terapias génicas antes de probar los tratamientos en humanos.

Los ensayos clínicos de la terapia génica de la Amaurosis Congénita de Leber en humanos han arrojado ya resultados muy esperanzadores. Se han llevado a cabo dos ensayos clínicos en Fase I/II de Humanos para LCA/RPE65. Ambos muestran resultados positivos, aunque se precisan más estudios incluyendo pacientes más jóvenes en distintos estadios de la enfermedad.

En los tipos de RP causados por dos genes defectuosos (uno heredado del padre y otro de la madre), es decir, RPAR, se sabe que estos genes habitualmente o no funcionan o tienen muy reducida su función. Los investigadores están desarrollando técnicas para sustituir estos genes por otros que funcionen perfectamente a través de una inyección en la retina de un virus inocuo o «vector» que lleve el gen sano a las células de la retina. Se espera que esto conduzca a la restauración de la función normal en las células que reciben el gen sustitutivo.

La potencial terapia génica para RPLX es similar a la descrita para las RPAR.

Los casos en los que la RP es causada por un gen defectuoso, RPAD, son más complicados de tratar. En general, en estos tipos de RP, o bien el gen defectuoso inhibe la función de la copia normal existente del gen (un efecto «dominante negativo») o la copia defectuosa del gen deja de producir la proteína y la copia sana no es suficiente para poder suministrar lo necesario a las células de la retina («haploinsuficiencia») (10). Por ello, para poder diseñar terapias génicas para la enfermedad autosómica dominante, es necesario establecer los mecanismos por los que el gen defectuoso causa la enfermedad («dominante negativo» o «haploinsuficiencia»). En los casos de RP resultantes de un mecanismo «dominante negativo» la copia defectuosa del gen tiene que ser «silenciada», es decir, tiene que de alguna forma desconectarse la función para que no pueda seguir dañando las células de la retina o para que deje de anular la función del otro gen normal. Hoy en día es todavía un gran reto conseguir «silenciar» el gen de forma efectiva y segura. En los casos de «haploinsuficiencia», la terapia génica es más sencilla, al sustituir el gen defectuoso por uno sano.

El trasplante celular trataría de implantar células del epitelio pigmentario o células madre procedentes de embriones o del propio afectado que en condiciones adecuadas podrían evolucionar hacia fotorreceptores.

Diferentes grupos en el mundo están investigando sobre el uso de trasplantes de retina en el tratamiento de las enfermedades hereditarias de retina incluyendo la RP y la Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE). Estos trasplantes no implican el trasplante de toda la retina. El tejido trasplantado se coloca en la parte central de la retina. Algunos de estos estudios han evaluado el trasplante de retina humana en modelos de animales con enfermedades de retina con algún éxito. En condiciones tales como la DMAE, en la que la enfermedad afecta principalmente a la mácula y la visión periférica es relativamente normal, se han llevado a cabo trasplantes de retina periférica del propio paciente para colocarla en su mácula con éxito variable. La técnica no sería apropiada en RP ya que la retina periférica también está afectada. Otros estudios están evaluando el trasplante de hojas de células retinianas desarrolladas en el laboratorio.

Actualmente se está llevando a cabo un ensayo en EEUU para evaluar el beneficio potencial del trasplante de células de retina en desarrollo (11). Los investigadores informan de que el implante de una hoja de células en desarrollo fetales retinianas y de epitelio pigmentario retiniano debajo de la mácula en 6 pacientes con RP y 4 pacientes con DMAE mejoró su agudeza visual en 3 de los enfermos de RP y en 2 de los pacientes con DMAE. Un paciente de RP que había recibido un trasplante cinco años antes continúa manteniendo una visión mejor. Este grupo cree que el trasplante de células de retina con el soporte de células de epitelio pigmentario es más efectivo que el implante de sólo una hoja de células de retina. Este tipo de tratamiento está todavía por desarrollar y hasta que no se lleven a cabo ensayos clínicos más extensos es difícil valorar el potencial de esta forma de terapia. Tampoco se sabe a día de hoy cómo funciona este tratamiento. Puede ser a través de la producción de factores neurotróficos a través del tejido fetal trasplantado que nutrirían las células restantes de la retina.

Las células madre y las células progenitoras pueden ser programadas para generar múltiples tipos de células. Algunos estudios sugieren también que las células con potencial regenerador pueden ser aisladas no sólo de la masa interior de células de los blastocitos (células madre embrionarias), sino también de tejidos adultos (células madre de adultos o somáticas). Intentos exitosos basados en el uso de dichas células ofrecerían enormes posibilidades de tratar un vasto rango de enfermedades (12,13).

En el área de las degeneraciones de retina, sin embargo, el trabajo no está del todo preparado para ser probado en pacientes humanos. Los estudios experimentales han demostrado que las células madre y algunas células oculares progenitoras son capaces de diferenciarse en tipos de células de retina específicos tanto in vitro como después del trasplante. Sin embargo, es necesario resolver un número de obstáculos técnicos antes de que las células madre se puedan usar con seguridad para propósitos terapéuticos. Son necesarias las manipulaciones in vitro para derivar y mantener las células madre y esto significa hoy en día el uso de protocolos que limitan el uso clínico de estas células (por ejemplo contaminación con patógenos animales). También es necesario evaluar cuidadosamente el crecimiento incontrolado de células después del trasplante.

Otro planteamiento implica promover una expansión in situ del pequeño número existente de células madre endógenas retinianas. Esto no sólo eliminaría la necesidad de obtener y trasplantar las células, sino que también sortearía los retos inmunológicos asociados con el trasplante. Este planteamiento requiere sin embargo un mayor entendimiento de los mecanismos que controlan el desarrollo normal de células y, de ese modo, de los factores exógenos que pueden ser usados para estimular la neurogénesis, ya que las células existentes parecen incapaces de contribuir espontáneamente a ningún tipo de reparación. También sigue siendo una incógnita si la aplicación de factores exógenos será capaz de conducir a la migración de estas células a las áreas afectadas y de promover su integración funcional con el resto del tejido.

Los factores neurotróficos son un grupo de proteínas naturales que mantienen vivas y sanas a las células durante el desarrollo embrionario y también durante el periodo adulto. En los últimos años se han publicado trabajos científicos sobre nuevos factores que parecen funcionar con éxito en modelos animales de RP. Las investigaciones actuales tratan de desarrollar dispositivos de liberación lenta, como por ejemplo los sistemas de células encapsuladas.

Uno de los factores neurotróficos que más atención ha recibido es el factor neurotrófico ciliar (CNTF), que es una sustancia que tiene un rol específico en la nutrición de las células nerviosas. Se ha demostrado el éxito del CNTF en la ralentización de la degeneración de la retina en modelos animales de RP. También se demostró que era seguro en humanos. Neurotech Pharmaceuticals, Inc., está llevando a cabo los Ensayos Fase II/III sobre el NT-501, producto de la Compañía de Tecnología de Células Encapsuladas para el tratamiento de la pérdida de visión asociada a la RP. Un ensayo incluye pacientes en una etapa precoz de la enfermedad, mientras que el otro a pacientes en un estadio más avanzado de la misma (14,15). El NT-501 es un polímero para implante intraocular que contiene células humanas epiteliales de retina modificadas genéticamente para secretar el CNTF. El implante está diseñado para liberar continuamente CNTF directamente a la parte posterior del ojo durante periodos prolongados de tiempo. La compañía cree que el CNTF activa los fotorreceptores de la retina y los protege de la degeneración. Los ensayos en Fase II/III son estudios aleatorios, doblemente enmascarados, con rango de dosis de placebo para evaluar la eficacia y la seguridad del implante CNTF y se están llevando a cabo en 14 lugares diferentes de EEUU.

Se ha probado la utilidad de la brimonidina para frenar la progresión de la RP y la DME en su modalidad seca. Un estudio clínico previo con 17 personas con gotas oftálmicas parecía preservar el campo visual en los ojos tratados. En modelos animales este fármaco estimuló la producción de un potente factor neuroprotector. Se prepara un estudio en Fase I con 22 participantes de RP con un implante ocular biodegradable de este compuesto.

Estudios experimentales en ratones han encontrado que la proinsulina podría tener un papel en el retraso de la apoptosis de los fotorreceptores.

Aunque todavía no existe un consenso, algunos estudios sugieren que el consumo diario de Vitamina A hace que la enfermedad progrese más lentamente. Estos estudios se basan en la tasa de pérdida de amplitud del electrorrretinograma (ERG) en pacientes con RP en fases iniciales. Un estudio randomizado encontró que aquellos pacientes que comenzaban un tratamiento con vitamina A y ácido docosahexaenoico (DHA) obtenían una menor progresión del campo visual y del electrorretinograma durante los dos primeros años de tratamiento (16-18). Posteriores observaciones han sugerido que la ingesta de pescado azul enriquecida con ácidos grasos omega 3 podría también tener un efecto beneficioso. A lo largo de un período de 4 años, tanto los pacientes del grupo de tratamiento con DHA como los del grupo control experimentaron una pérdida similar en la visión central y periférica, en la agudeza visual, y en la función de la retina según el electroretinograma. Por tanto no existe una evidencia que sugiera que los suplementos nutricionales de DHA sean efectivos a largo plazo en la ralentización del proceso de degeneración en la RP.

Por otro lado, hay que tener en cuenta que las personas afectadas por RP no presentan deficiencia alguna de vitaminas. Además, los posibles efectos adversos de los suplementos de vitamina A a largo plazo son desconocidos. Por ejemplo, debido a los posibles efectos congénitos, no se aconseja la toma de Vitamina A en mujeres embarazadas o que estén planeando quedarse embarazadas. Por otro lado, las dosis adicionales de Vitamina A están claramente contraindicadas en la Enfermedad de Stargardt y en las distrofias de conos y bastones por mutación en el gen ABCA4 ya que puede resultar tóxica para los fotorreceptores y para las células del epitelio pigmentario de la retina.

Están en marcha otros estudios para valorar el beneficio de los suplementos nutricionales y de la luteína en la progresión de la RP.

Numerosas pruebas sugieren actualmente que el estrés oxidativo y el daño oxidativo del ADN es mayor en los trastornos neurodegenerativos como la RP. Se ha demostrado que una combinación de antioxidantes puede tener mejores efectos que cada uno de ellos por separado. Por ello se ha utilizado una combinación de antioxidantes nutricionales y polisacáridos específicos para formular el Retinacomplex. El uso de esta combinación de nutrientes podría ayudar a prevenir los daños en el ADN causados por la oxidación en distintas afecciones degenerativas.

Se va a llevar a cabo un ensayo en Valencia para evaluar si el tratamiento con Retinacomplex ralentiza la degeneración retiniana en pacientes adultos con RP. El ensayo es un estudio aleatorio, doble ciego (incluyendo 50 pacientes tratados y 50 pacientes a los que se les suministra placebo). Los distintos tipos de herencia de la enfermedad quedan equitativamente distribuidos en ambos grupos. La evaluación de los pacientes se hace en el momento del reclutamiento, a los 12 y 24 meses. El ensayo ayudará a aclarar si éste u otros preparados de antioxidantes pueden ayudar en el tratamiento de la RP.

Son muy útiles para controlar el deslumbramiento y atenuar las dificultades de adaptación a la luz.

Se incluyen las lupas, los telescopios y otros que aumentan el tamaño de la imagen. Si la mácula no está afectada las personas con RP no precisan utilizarlas. Si la agudeza es baja, pueden beneficiarse dependiendo de la reducción del campo visual.

Las más conocidas son las lupas televisión (sistemas de circuito cerrado de televisión que proyecta el texto ampliado en un monitor). Su uso está muy consolidado entre personas con RP por las ventajas que les proporciona en la lectura.

Se consideran ayudas no ópticas todas las que mejoran el uso de la visión, como los diferentes tipos de luces o los atriles para corregir posturas de trabajo. El bastón para movilidad facilita y resuelve muchos inconvenientes, incluida la movilidad nocturna. Su manejo se aprende mediante un programa que tiene como objetivo incrementar la independencia, la seguridad y la eficacia en los desplazamientos, potenciando el uso de otros sentidos (oido, tacto).

Son ayudas tecnológicas (productos, instrumentos, equipos y sistemas) que mitigan las dificultades específicas de las personas con discapacidad visual. Entre ellas están las que facilitan el acceso a la informática e Internet (ampliadores de caracteres y lectores de pantalla), líneas braille o anotadores electrónicos parlantes.

Cuando todos o casi todos los fotorreceptores han muerto, teóricamente podrían ser reemplazados por un aparato electrónico que lleve la imagen visual a las células restantes de la retina. En esta técnica, una pequeña cámara situada detrás de las gafas de la persona afectada mandaría una señal visual a un aparato con múltiples electrodos (prótesis retiniana) que estaría implantada en la superficie de la retina (epirretiniana) o entre el epitelio pigmentario de la retina y ésta (subretiniana). Este microchip daría una señal electrónica a las células de la retina que a su vez pasarían la señal al nervio óptico para el procesamiento final en el cerebro de la señal como imagen visual. Algunos de los aparatos que se están desarrollando no necesitan de una cámara de vídeo externa. Las prótesis retinianas que están siendo desarrolladas para actuar como retina central artificial se enfrentan a muchos problemas por solucionar, principalmente, la complejidad inherente a la retina humana.

Un aparato de prótesis epirretiniana, «Prótesis Retiniana de Segunda Visión», se está probando actualmente en sujetos humanos. Primero se implantó un aparato de 16 electrodos con éxito en 6 pacientes y se ha probado la seguridad y la eficacia. Todos los pacientes respondieron con recuperación de la percepción visual. Algunos de ellos tuvieron una recuperación significativa de la visión incluyendo el reconocimiento de formas. En 2008 comenzó un ensayo relativamente grande de un implante de 60 electrodos. Se espera que dure entre 1 y 2 años. Se trata de una cámara portátil y una prótesis de retina llamada sistema «Argus II». Debido a que es tan delgado, la luz que entra en el ojo puede pasar a través del aparato para llegar a los sensores de luz en la parte posterior del chip. Un aparato secundario adjunto a unas gafas de sol comunes dirige un láser a las células solares del chip para proporcionar corriente. El láser se alimenta de un pequeño paquete de baterías. Pacientes en últimas fases de RP son participantes potenciales, siendo obligatoria la confirmación de un historial de RP y un resto visual menor o igual a la percepción de luz en ambos ojos.

Un grupo de Alemania ha estado investigando durante varios años sobre un implante subretiniano. Acaba de terminar un estudio preliminar. El implante contiene 1.500 microelectrodos. Tiene un tamaño de 3 x 3 mm y un grosor de 70 micrones que producen un campo de 12 grados, suficiente para la movilidad y reconocimiento de objetos. El implante se está desarrollando por Retina Implant AG.

El estudio preliminar de siete personas con RP fue desarrollado para durar 4 semanas, aunque en un paciente el aparato retiniano sigue implantado después de 18 meses. Las siete personas con RP recuperaron la percepción de luz, dos pacientes podían discernir dibujos sencillos y tres pacientes pudieron situar un objeto brillante como un plato de un color claro.

Existe otro tipo de implante subretiniano, el MPDA asociado a un conector extracorpóreo en el espacio retroauricular a través de un cable transcutáneo, ya que la luz lumínica es insuficiente para excitar las células retinianas y necesita de una energía adicional. Este conector por otra parte permite transferir la carga y la impedancia al implante subretiniano (19).

1. Multicenter genetic study of retinitis pigmentosa in Japan: II. Prevalence of autosomal recessive retinitis pigmentosa. Hayakawa M, Fujiki K, Kanai A, Matsumura M, Honda Y, Sakaue H. Jpn J Ophthalmol 1997; 41: 7-11.

2. Nettleship E. Retinitis pigmentosa. Roy Lond Ophththal Hosp Rep 1908; 17: 333.

3. Epidemiology of retinitis pigmentosa in the Valencian community (Spain). Nájera C, Millán JM, Beneyto M, Prieto F. Genet Epidemiol 1995; 12: 37-46.

4. Bird AC. X-linked retinitis pigmentosa. Br J Ophthal 1975; 59: 177-199.

5. Richards JE, Kuo CY, Boehnke M, Sieving PA. Rhodopsin Thr58Arg mutation in a family with autosomal dominant retinitis pigmentosa. Ophthalmology 1991; 98: 1797-1805.

6. Richards SC, Creel DJ. Pattern dystrophy and retinitis pigmentosa caused by a peripherin/RDS mutation. Retina 1995; 15: 68-72.

7. Shastry BS. Evaluation of the common variants of the ABCA4 gene in families with Stargardt disease and autosomal recessive retinitis pigmentosa. Int J Mol Med 2008; 21: 715-20.

8. Tsang SH, Tsui I, Chou Ch L, IranManesh R, Tosi J Allikmets R. A novel mutation and phenotypes in phosphodiesterease 6 deficiency. Am J Ophthalmol 2008; 146: 780-788.

9. Abd El-Aziz MM, Barragan I, O’Driscoll CA, Goodstadt L, Prigmore E. EYS, encoding an ortholog of Drosophila spacemaker, is mutated in autosomal recessive retinitis pigmentosa. Nat Genet 2008; 40: 1285-1287.

10. Rio Frio T, Wade NM, Ransijn A, Berson EL, Beckmann JS, Rivolta C. Premature termination codons in PRPF31 cause retinitis pigmentosa via haploinsufficiency due to nonsense-mediated mRNA decay. J Clin Invest 2008; 118: 1519-31.

11. Radtke ND, Aramant RB, Petra HM, Green PT, Pidwll DJ, Séller MJ. Vision improvement in retinal degeneration patients by implantation of retina together with retinal pigment epithelium. Am J Ophthalmol 2008; 146: 172-182.

12. Lund RD, Adamson P, Sauvé Y, Keegan DJ, Girman SV, Wang S. Subretinal transplantation of genetically modified human cell lines attenuates loss of visual function in dystrophic rats. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 14: 9942-9947.

13. Luna RD, Wang S, Klimanskaya I, Colmes T, Tramos-Kelsey R, Lu B. Human embryonic stem cell-derived cells rescue visual function in dystrophic RCS rats. Cloning Stem Cells 2006; 8: 189-199.

14. Emerich DF, Thanos CG. NT-501: an ophthalmic implant of polymer-encapsulated ciliary neurotrophic factor-producing cells. Curr Opin Mol Ther 2008; 10: 506-515.

15. Sieving PA, Caruso RC, Tao W, Coleman HR, Thompson DJ, Fullmer KR, Bush RA. Ciliary neurotrophic factor (CNTF) for human retinal degeneration: phase I trial of CNTF delivered by encapsulated cell intraocular implants. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 7: 3896-3901.

16. Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Hayes KC, Nicholson BW, Weigel-DiFrano C, Willett W. Vitamin A supplementation for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1456-1459.

17. Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Weigel-DiFranco C, Moser A, Brockhurst RJ. Clinical trial of docosahexaenoic acid in patients with retinitis pigmentosa receiving vitamin A treatment. Arch Ophthalmol 2004; 122: 1297-1305.

18. Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Weigel-DiFranco C, Moser A, Brockhurst RJ. Further evaluation of docosahexaenoic acid in patients with retinitis pigmentosa receiving vitamin A treatment: subgroup analyses. Arch Ophthalmol 2004; 122: 1306-1314.

19. Besch D, Sachs H, Szurman P, Gülicher D, Wilke R, Reinert S. Extraocular surgery for implantation of an active subretinal visual prosthesis with external connections: feasibility and outcome in seven patients. Br J Ophthalmol 2008; 92: 1361-1368.