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SIDA: estadio final de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)
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El VIH es un retrovirus que gracias a la enzima transcriptasa inversa incorpora el RNA vírico al DNA celular
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Existen dos subtipos conocidos: VIH-1 (el habitual) y VIH-2 (mecanismos de transmisión y clínica superponibles, pero menor virulencia)
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El VIH infecta a las células que expresan el receptor CD4 en su superficie (linfocitos T y B, macrófagos, astrocitos y oligodendrocitos principalmente), produciendo una profunda inmunodeficiencia celular con desarrollo de infecciones y neoplasias que conducen inexorablemente a la muerte
1.1. HISTORIA DE LA INFECCIÓN
En 1981 se describieron en Estados Unidos los cinco primeros casos de un cuadro, no filiado previamente, de inmunodeficiencia muy grave asociado a neumonías por Pneumocystis carinii y sarcomas de Kaposi en varones homosexuales previamente sanos, que se denominó «síndrome de inmunodeficiencia adquirida» (S.I.D.A.). Posteriormente se ha sabido que el primer enfermo con síntomas clínicos de SIDA fue un marinero inglés fallecido en 1959.
En 1983 Luc Montagnier en el Instituto Pasteur de París aisló el virus responsable de la nueva enfermedad, denominándolo LAV («lymphadenopathy associated virus»). En 1984 Robert Gallo confirmó el aislamiento del mismo virus proponiendo el nombre de HTLV III («human T-cell lymphotropic virus type III»). Posteriormente se sustituyó este nombre por el de HIV («human immunodeficiency virus»), o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con el que se le conoce en la actualidad (1).
No hay que olvidar que el SIDA clínico representa el estadio terminal de la infección por este virus, constituyendo por tanto la «punta del iceberg» de una pandemia gigante que se avecina, de dimensiones incalculablemente mayores de las actuales, pues hay que tener en cuenta que la mayoría de los pacientes infectados se encuentran en una fase evolutiva anterior a lo que se conoce como SIDA clínico: la etapa de portador asintomático.
1.2. RETROVIRUS
El VIH es un retrovirus. Existen varias subfamilias de retrovirus, responsables de distintos cuadros en el ser humano (tabla 1) (2).
Su característica fundamental está en su ciclo replicativo: se introduce en la células en forma de provirus, interacciona sobre la célula huésped infectada, y altera la secuencia del genoma celular, produciendo de este modo lesiones genéticas celulares. Para ello posee un genoma básico formado por un RNA que está constituido por los genes gag, pol y env, y un elemento diferencial, la enzima transcriptasa inversa o DNA polimerasa que transcribe el RNA viral al DNA celular. De esta manera, el virus que en sí mismo es incapaz de replicarse al no poseer DNA -cadena imprescindible para el inicio de la replicación celular- gracias a su enzima transcriptasa inversa, en contra de la ley general de la Biología Molecular, «va hacia atrás» sintetizando DNA, y al incorporarse al genoma de la célula infectada utilizará la «maquinaria celular» para producir sus viriones y finalmente acabar destruyendo a la célula.
1.2.1. VIH-1
El VIH-1 es un virus RNA de morfología esférica y diámetro aproximado de 100 Å (fig. 1). Dentro de la nucleocápside se localiza el genoma viral, compuesto por 2 copias lineales de RNA envueltas por 2 proteínas (p7 y p9), y la transcriptasa inversa, enzima básica para el desarrollo del ciclo replicativo del retrovirus. El VIH-1 contiene 3 genes responsables de la codificación de las proteínas estructurales, y otros genes encargados de la codificación de las proteínas reguladoras (2); todos ellos interaccionando entre sí (tabla 2).
Tanto el mecanismo de acción, como las células diana y la respuesta frente a la infección que se expondrán en apartados sucesivos, se referirán básicamente al VIH-1, aunque son superponibles en esencia a todos los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-2, etc.).
1.2.2. VIH-1 GRUPO O
El VIH-1 es muy variable genéticamente, habiéndose descrito varios subtipos todos identificables por las técnicas de laboratorio habituales. En 1987 (3) y 1991 (4) se aisló en dos pacientes de Camerún una cepa divergente del VIH-1 denominada ANT-70 y otro retrovirus, el MVP-5180, similar genéticamente al anterior. Posteriormente se determinó agruparlas bajo el nombre de VIH-1 grupo O («outlier») (5). Estudios posteriores han constatado que la infección por VIH-1 grupo O tan sólo representa el 5-8% del total de casos de SIDA en Camerún, existiendo otros subtipos del VIH-1 más frecuentes (6).
Dado que el subtipo O escapaba a algunas pruebas de detección de laboratorio, cundiendo el pánico entre las autoridades sanitarias de países como Francia y Estados Unidos, en los últimos meses muchas de estas pruebas han sufrido modificaciones en su diseño para incrementar la sensibilidad frente al grupo O.
Fuera de África sólo se habían detectado casos de infección por VIH-1 grupo O en Francia y Bélgica. En Julio de 1995 se describieron los 2 primeros casos en España; se trataba de un matrimonio nativo español que había residido varios años en África (7).
1.2.3. VIH-2
Fue aislado en 1986 (8) en 2 pacientes africanos con clínica de inmunodeficiencia y seronegativos para VIH-1. El VIH-2 es un retrovirus semejante al VIH-1, con mecanismos de transmisión similares y clínica superponible, que infecta células con el receptor CD4 en superficie, y que difiere del genoma del VIH-1 en un 60% (9). Sin embargo, existe un 70% de coincidencia con el genoma del SIV (virus de la inmunodeficiencia de los simios o virus mangavi), por lo que se ha sugerido que podría tratarse de una mutación desde los simios, ya que su reservorio natural es el mono verde africano. Se piensa que la cacería de monos, a menudo muy sangrienta, podría ser el origen de la transmisión a humanos (10). Otra posibilidad barajada sería la inyección de sangre de mono que realizan ciertas tribus africanas para aumentar su actividad sexual. Las principales diferencias con el VIH-1 son (11):
• Un período de latencia más prolongado entre el momento de la primoinfección y el inicio de la clínica.
• Menor virulencia del VIH-2. La progresión a SIDA es 12-13 veces más rápida en la infeción por VIH-1 que en la infección por VIH-2.
• Mayor espectativa de vida y supervivencia en los enfermos infectados por el VIH-2.
• Menor respuesta al tratamiento convencional (AZT, ddI y ddC).
La mayoría de enfermos son originarios de África Occidental; de hecho los casos descritos en Europa son inmigrantes africanos, nativos europeos que han vivido en África Occidental, o personas que han mantenido relaciones sexuales con sujetos de la región (11). El país considerado como el principal foco endémico es Guinea-Bissau; desde él se ha difundido a los países colindantes (Senegal, Costa de Marfil), y desde todos ellos -principalmente a través de marineros y comerciantes- se ha extendido a zonas más distantes. Los países europeos con mayor incidencia de VIH-2 son Portugal (donde constituye el 10% del total de casos de SIDA) y Francia. En España existen actualmente alrededor de 50 casos (12), localizándose la mayoría en Barcelona, Madrid y Galicia.
1.2.4. SIDA con serología negativa
Han sido comunicados casos aislados de inmunodeficiencia adquirida con clínica compatible con los criterios de SIDA, con descenso marcado de linfocitos CD4, y sin evidencia de infección por VIH-1, VIH-2 u otros retrovirus conocidos con las técnicas de laboratorio habituales (cultivos virales, determinación del antígeno gag p24 y técnicas de amplificación de RCP) (13).
Este posible agente desconocido ha sido denominado virus intracisternal humano o VTM (virus transmitido por medios informativos), ya que éstos fueron los primeros en crear un pánico generalizado en Estados Unidos al informar sobre el desarrollo de una enfermedad tipo SIDA en una mujer de 66 años VIH negativa (14).
1.3. MECANISMO DE ACCIÓN
Es conocido tanto el tropismo del VIH por los linfocitos CD4 como la marcada interacción entre los receptores CD4 y la proteína de envoltura gp 120 del virus. Esta íntima interacción posibilita que el «core» o cubierta interna del VIH penetre en el interior de la célula a infectar. Para que ello suceda se requiere la presencia de la proteína transmembranaria viral gp 41 y el componente F de la célula huésped (1,2) (fig. 2). Una vez unida la proteína gp 120 a la molécula CD4, ya en el interior de la célula huésped actúa la transcriptasa inversa, transcribiendo el RNA viral a DNA proviral, pudiendo éste facultativamente hallarse integrado o no en el DNA de los cromosomas de la célula a infectar; proceso regulado por el gen pol (2). En realidad el papel de la transcriptasa inversa es integrar el DNA viral en el DNA de la célula huésped, aprovechando la «maquinaria» de la célula para producir nuevos viriones.
Una vez que el DNA proviral se integra (por medio de las integrasas), se entra en una fase de latencia de duración variable. Esta fase está determinada por las sucesivas activaciones de la célula infectada que inducen la puesta en marcha de una serie de mecanismos por los que el VIH se organiza, se ensambla y por gemación sale al exterior de la célula huésped: nos hallamos ante un virión maduro.
Es importante conocer que estos nuevos viriones presentan una gran variabilidad genética en relación al virión original que penetró en la célula (9). Por ello, a pesar de la gran cantidad de anticuerpos que se generan su capacidad de neutralización del virus es limitada, lo cual facilita que la enfermedad progrese, siendo además complicado encontrar una vacuna eficaz. También es debido a esta variabilidad, la aparición de resistencias al tratamiento antirretroviral con zidovudina (AZT).
De este modo, las células T4 infectadas se convierten en «fábricas de virus», presentando además éstas ahora en su superficie las glicoproteínas virales (gp 120, gp 41). Como los receptores CD4 tienen gran afinidad por la glicoproteína gp 120, los linfocitos T4 no infectados que expresan en su superficie el receptor CD4 pueden unirse a la gp 120, expresados ahora en la superficie de los linfocitos infectados, fundiéndose de esta forma unos con otros, dando lugar a células gigantes multinucleadas denominadas «sincitios», que acabarán destruyéndose.
Además, una vez que se ha producido la replicación viral del VIH y han nacido y salido al espacio extracelular los viriones hijos, la célula huésped está ya muerta o muy deteriorada. No se conoce con exactitud el mecanismo citopático por el que el VIH destruye la célula huésped, barajándose la posibilidad de que active el mecanismo de «apoptosis» o muerte celular programada.
Por último, no hay que olvidar que no son sólo los linfocitos T4 -el SIDA es la única entidad clínica en la cual existe un proceso de destrucción activa de linfocitos-, sino todas las células del sistema inmune que poseen receptores CD4 en superficie (células diana), las que sufrirán este proceso.
1.4. CÉLULAS DIANA
El VIH es un parásito intracelular obligado. Para integrarse en la célula huésped y replicarse necesita fijarse a un receptor de membrana. En el caso del SIDA el receptor de membrana de sus células diana es la molécula de superficie CD4, habiéndose demostrado que los anticuerpos monoclonales antiCD4 inhiben la unión VIH-célula CD4. Son, por tanto, susceptibles de infección todas las células que expresen en superficie el receptor CD4 (tabla 3). Entre éstas destacan:
• Linfocitos T4 o CD4. Representan el 60-80% de los linfocitos T circulantes. Son las principales células que infecta el VIH, denominándose linfocitos T auxiliadores, inductores o linfocitos CD4. La alteración más importante producida por el VIH sobre el sistema inmune es la destrucción de los linfocitos T4 circulantes tanto de forma cuantitativa como cualitativa. Dado el papel coordinador y director de estas células en el sistema inmunitario, su lenta y progresiva destrucción va a inducir la aparición de complicaciones clínicas secundarias: infecciones oportunistas y neoplasias atípicas. Cuando una gran cantidad de linfocitos CD4 es destruida, el organismo se debilita apareciendo los diferentes cuadros clínicos característicos de la enfermedad. De hecho existe una correlación directa entre el número de CD4 y el pronóstico clínico de estos enfermos, pudiendo preverse el tipo de infecciones oportunistas que aparecerán en función de sus linfocitos CD4 (15) (tabla 4).
Los linfocitos CD4 infectados constituyen el reservorio predominante del virus en sangre circulante, aumentando su presencia a medida que progresa la enfermedad. Así, en los pacientes asintomáticos se considera que existe un mínimo de 1/100.000 linfocitos infectados en sangre periférica, mientras que en los clínicamente sintomáticos esta cifra es de 1/100 a 1/400. Además hay que tener en cuenta que los virus de los pacientes asintomáticos replican lentamente, mientras que los virus de los pacientes con SIDA clínico replican cada vez más rápidamente.
Dado que los linfocitos T4 son las células coordinadoras del sistema inmune, «verdadera llave del sistema inmune» (figs. 3 y 4), y que las diferentes funciones inmunológicas dependen en mayor o menor grado de ellos (macrófagos, linfocitos B, NK, etc.), es fácil imaginar la lenta pero progresiva catástrofe inmunológica tanto de la inmunidad celular como humoral que desencadena el VIH.
Por último recordar que los linfocitos CD4 infectados pueden transmitirse a otras personas e infectarlas a través de aquellos fluidos en los existan en cantidad suficiente (sangre, semen, secreciones vaginales, etc.).
• Sistema Monocito-Macrófago. Espe-cialmente los macrófagos, además de su defecto funcional inducido por la deficiencia de los linfocitos CD4, pueden jugar un papel primario en la patogenia de la infección:
– Pueden fagocitar el VIH, y expresar el receptor CD4 en su superficie, con lo que tienen capacidad de interaccionar directamente con el virus y podrían convertirse también en «fábricas» de virus.
– La producción de interleuquina 1 y del factor de necrosis tumoral pueden ser los responsables de la fiebre y la caquexia que aparecen en estos enfermos.
– Al ser muy resistentes al efecto citopático del virus, actúan como verdaderos «reservorios» y «vehículos» del VIH. Esto permite el «traslado» del virus a distintos órganos y tejidos donde no podría ser vehiculizado por los linfocitos. Esto hecho es especialmente importante en el Sistema Nervioso Central, de modo que la infección de los macrófagos permite al VIH atravesar las meninges, siendo la célula principalmente implicada en las manifestaciones neurológicas del SIDA.
• Linfocitos T8 o CD8. La caída de la cifra de linfocitos T8, que tienen capacidad de suprimir la replicación viral, acompaña la progresión de la enfermedad.
• Linfocitos B. Expresado clínicamente en forma de hipergamaglobulinemia
• Células asesinas (NK, «Natural Killer»), que presentan disminuida su capacidad citotóxica, aunque su número no se afecte significativamente.
1.5. RESPUESTA INMUNE FRENTE A LA INFECCIÓN: ANTICUERPOS
A las 2-4 semanas del contagio pueden ya detectarse partículas virales circulantes, en especial la proteína del core p24. Los niveles de proteína p24 van decreciendo progresivamente en relación inversa al incremento de anticuerpos (16). No conviene olvidar que, especialmente en niños, pueden coexistir niveles elevados de anticuerpos y antígeno p24 (partículas virales) (17).
De igual manera a las 2-4 semanas pueden detectarse anticuerpos del tipo IgM (18), y a las 4-8 semanas del tipo IgG, que son los que habitualmente persisten durante toda la vida (19). Los anticuerpos tienen poder neutralizante del virus «in vitro», pero su poder «in vivo» no está bien establecido (20). La extremada habilidad del VIH por mutar secuencias de su genoma, es posiblemente lo que le permite en parte escapar a la puesta en marcha de estos sistemas de defensa inmunológica por parte del huésped (anticuerpos contra las proteínas del «core» -anti p24, anti p17, anti p38 y anti p55- o de la envoltura -anti gp41, anti gp110-).
Independientemente de que la primoinfección haya sido o no sintomática, la enfermedad entra en un período de latencia de duración variable. En esta fase sí se detectan anticuerpos frente a todos los componentes del VIH (GAG, POL, ENV). Normalmente no se detectan antígenos circulantes «libres» del propio virus (21,22); pero como el VIH está presente en el interior de los linfocitos periféricos, toda persona que se encuentre en esta situación es potencialmente transmisora de la infección.
Cuando acontece el deterioro de la inmunidad celular y disminuyen los linfocitos T4, comienza la fase clínica de la enfermedad (1,23). Los niveles de anticuerpos pueden experimentar en este momento un descenso, y en algunos casos llegar a ser indetectables, mientras concomitantemente se incrementan los niveles del virus (antígeno p24) (24).
1.6. PROGRESIÓN HACIA LA ENFERMEDAD
El modelo patogénico que se va a desarrollar a continuación se produce en más del 95% de casos (figs. 5, 6 y 7); no obstante, no hay que olvidar que la progresión hacia la enfermedad puede realizarse de otros modos.
En general, tras la infección por el VIH, en pocas semanas se instauran la síntomas de una infección aguda, constituyendo un síndrome similar a la mononucleosis infecciosa, cuadro que desaparece en unas dos semanas. Este período coincide con una leve caída de los linfocitos CD4 y un incremento de la antigenemia p24 (partículas virales VIH detectables en sangre) (16).
Tras la fase aguda se inicia el denominado período de portador asintomático, caracterizado por la presencia de anticuerpos y la ausencia de sintomatología clínica, y aunque el virus (antígeno p24) se torna casi indetectable en sangre, el paciente es infectante de otros individuos. La persona asintomática entra así en un largo período de incubación variable, que puede durar de tres hasta incluso más de diez años, durante el cual el virus va desestructurando silenciosamente el sistema inmune aunque el número de linfocitos permanezca normal (16).
Una vez superada esta fase, el sistema inmune empieza a fallar clínicamente, y el paciente se torna sintomático. La sintomatología infecciosa y tumoral aparece coincidiendo con un incremento de los niveles de antígeno p24 y anticuerpos, y un descenso marcado de las cifras de linfocitos CD4. Sin embargo, la variabilidad observada de unos enfermos a otros depende básicamente de aspectos derivados de la historia natural de la enfermedad: cantidad de inóculo, capacidad de respuesta inmune del sujeto, etc.
Los marcadores pronósticos más relevantes que indican progresión de la enfermedad hacia el SIDA son:
1) Nº total de linfocitos CD4. Si la cifra de CD4 es < 400/µl, existe un 50% de posibilidades de evolución a SIDA en los 3 años siguientes.
2) Incremento de los niveles del antígeno p24 en sangre periférica.
3) Descenso en los niveles de anticuerpos anti-VIH en sangre periférica.
4) Incremento de los niveles de ß-2-microglobulina por encima de 3 mg/ml.
Analizando manifestaciones concretas particulares, el 60-90% de enfermos desarrollan manifestaciones neuropsiquiátricas explicables por un doble efecto:
• Efecto patogénico inducido por los macrófagos, que posibilitan que el virus atraviese las meninges y alcance el tejido cerebral.
• Efecto directo del propio VIH sobre las células del SNC con receptores CD4, e indirecto al inhibir la producción de neuroleuquinas.
En el SIDA pediátrico las manifestaciones clínicas obedecen a tres mecanismos diferentes:
1º) Lesiones inducidas por el propio VIH. Explicables por el linfotropismo y neurotropismo del virus, con alteraciones a nivel de los ganglios linfáticos (hiperplasia, etc.) y del SNC (encefalopatía con atrofia cerebral y calcificaciones).
2º) Lesiones secundarias a la inmunodeficiencia inducida. Entre ellas se encuentran las infecciones oportunistas -menos frecuentes que en adultos-, y las infecciones bacterianas graves -más frecuentes que en adultos-.
3º) Lesiones de patogenia no bien conocida actualmente. Como la arteriopatía, cardiomiopatía, nefropatía, trombopenia y neoplasias.
1.7. AFECTACIÓN OCULAR POR EL VIH
Las manifestaciones oculares del SIDA han sido generalmente atribuidas a infecciones o neoplasias; no obstante, dado que no es conocido el papel exacto del VIH a nivel oftálmico, posiblemente algunas de las manifestaciones oculares de la enfermedad sean atribuibles al propio VIH. De hecho, éste ha sido aislado en diversos tejidos y estructuras oculares: retina (25), iris (25), lágrimas (26), conjuntiva (27), córnea (28), vítreo (29) y esclerótica (30), entre otras. Al respecto hay que comentar que:
• La demostración de VIH en la retina de estos enfermos sugiere la posibilidad de que esté implicado directamente en la retinopatía no-infecciosa del SIDA (microangiopatía) (25).
• La coexistencia de CMV y VIH en la retina de enfermos diagnosticados de retinitis por CMV, podría incrementar la agresividad de la retinitis, ya que el VIH «in vitro» potencia y facilita el desarrollo de la infección por CMV (31).
• El hallazgo del VIH en las estructuras oculares es de gran interés para el oftalmólogo, especialmente por las implicaciones en cuanto a transmisibilidad. Hay que subrayar que aunque el virus ha sido aislado a nivel ocular, no se ha demostrado su transmisión a partir de estos tejidos ni para el enfermo ni para el cirujano, tanto durante las exploraciones cotidianas como durante la cirugía oftálmica (cirugía vitreorretiniana, trasplante de córnea, trasplante de células del epitelio pigmentario, trasplante de esclera preservada (30)), ya que no existe en ellos en cantidades suficientemente infectivas.
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