36.1. VENTAJAS, INCONVENIENTES E INDICACIONES DEL TRATAMIENTO INTRAVÍTREO
36.2. MANIPULACIÓN DEL FÁRMACO Y PREPARACIÓN DE LA INYECCIÓN
36.3. TÉCNICA DE INYECCIÓN
36.4. FARMACOCINÉTICA
36.5. ELECCIÓN DEL FÁRMACO, DOSIFICACIÓN
36.6. EFICACIA DEL TRATAMIENTO INTRAVÍTREO
36.7. COMPLICACIONES
36.8. CIDOFOVIR Y OTROS TRATAMIENTOS LOCALES (LÁSER). PERSPECTIVAS DELATERAPÉUTICA INTRAOCULAR
36.1. VENTAJAS, INCONVENIENTES E INDICACIONES DEL TRATAMIENTO INTRAVÍTREO
El tratamiento de las retinitis CMV con inyecciones intravítreas nace de la necesidad de alcanzar concentraciones elevadas de antivíricos a nivel intraocular, evitando al mismo tiempo los frecuentes y graves efectos secundarios de su administración sistémica (1).
Las ventajas de las inyecciones intravítreas frente al tratamiento endovenoso son (tabla 1):
1.- Ausencia de efectos secundarios sistémicos y de riesgo de sepsis por el mantenimiento permanente de un catéter en vena.
2.- Ausencia de interacciones medicamentosas con otros tratamientos imprescindibles en los pacientes con SIDA: se puede continuar el tratamiento con zidovudina, lo cual no suele ser posible durante el tratamiento con ganciclovir endovenoso. Esta importante ventaja hoy en día lo es menos al existir otros antirretrovirales compatibles con ganciclovir (ddi, ddC, etc.)
3.- Mayor calidad de vida, al ser el tratamiento ambulatorio y no requerir hospitalización ni administración diaria de goteros
4.- Mucho más económico, con directa repercusión en los países sin recursos
5.- Mayores niveles intraoculares en vítreo. Aunque ésta ventaja es discutible, pues se trata de una infección retiniana no vítrea. Puede facilitar la regresión de retinitis «resistentes al tratamiento endovenoso»
Los inconvenientes son (tabla 2):
1.- Exposición del oftalmólogo al riesgo de contagio, por pinchazo con las finísimas agujas utilizadas
2.- La inyección intravítrea, por ser un tratamiento local, no tiene acción en otros territorios del organismo. Por ello durante su tratamiento:
* el porcentaje de afectación extraocular y bilateralización de la retinitis es mucho mayor (más del doble),
* y la supervivencia de los pacientes menor que con el tratamiento sistémico
3.- Complicaciones propias de la necesidad de inyecciones repetidas (endoftalmitis, hemorragia vítrea, desprendimiento de retina, etc.).
Indicaciones. El tratamiento intravítreo no es el tratamiento de primera elección; estará indicado sólo en intolerancias al tratamiento endovenoso o en retinitis «refractarias» (fig. 1). Así las inyecciones intravítreas se aplicarán o bien como único tratamiento en casos que sea imposible seguir administrando el tratamiento sistémico, o bien asociadas a otros tratamientos (endovenoso, oral), completando su efecto.
* Como único tratamiento en casos de:
1. Intolerancia al tratamiento endovenoso por toxicidad simultánea a ambos fármacos (ganciclovir: neutropenia; foscarnet: nefrotoxicidad), o por tratarse de pacientes terminales muy débiles que se prevé no lo tolerarán.
2. Imposibilidad de mantener una vía intravenosa permanente por infección del catéter y septicemia.
3. Rechazo del paciente de la ruta endovenosa.
* Formando parte de tratamientos combinados, en casos de recidiva o progresión de la retinitis a pesar de llevar dosis máximas de ganciclovir y/o foscarnet intravenoso (2).
36.2. MANIPULACIÓN DEL FÁRMACO Y PREPARACIÓN DE LA INYECCIÓN
Para la preparación de la inyección de foscarnet se utiliza directamente el preparado comercial para infusión endovenosa, que ya viene diluido a la concentración apropiada para la inyección intraocular (2.400 µg/0,1 ml) (FoscavirR), esterilizándolo por filtración (filtro de 0,22 micras). Dada la gran estabilidad de la solución puede reutilizarse el vial para nuevas inyecciones intravítreas, lo que abarata extraordinariamente los costes.
El ganciclovir, al ser cancerígeno, debe manipularse siempre con guantes y gafas protectoras. El polvo liofilizado del vial estándar de 500 mg (CymeveneR) se diluye en BSS (solución salina balanceada) o suero fisiológico hasta alcanzar una concentración de 2-4 mg/ml, para la inyección habitual de 200-400 µg/ 0,1 ml. Para otras dosificaciones se puede reajustar la dilución, aunque no es aconsejable diluir más de 1 mg por 0,1 ml.
Posteriormente se realiza la esterilización pasando la dilución por un filtro de 0,22 micras. No es necesario conservarlo en nevera, y debe ser inyectado en las dos horas siguientes a su preparación. Dada la inestabilidad del ganciclovir, el resto del vial debe desecharse no siendo utilizable para futuras reinyecciones.
36.3. TÉCNICA DE INYECCIÓN (tabla 3)
Premedicación
Debe realizarse la aplicación de antibióticos
tópicos desde el día previo a la inyección
(p.e. gentamicina o tobramicina).
Una hora antes puede administrarse ocasionalmente 5 mg de diazepam sublingual.
Algunos autores defienden la administración sistemática de 125 mg de acetazolamida, ya que los ojos con retinitis toleran mal los aumentos de la presión intraocular, disminuyendo además la hipotonía obtenida la posibilidad de reflujo extraocular del fármaco. Esto puede obtenerse también con oculopresión (balón de Honan o similar durante 10 minutos) o masaje.
Quince minutos antes de la inyección es conveniente instilar una gota de tropicamida, que facilitará la exploración oftalmoscópica post-inyección.
Inyección
La inyección se puede realizar en una sala de curas o en
el quirófano, manteniendo siempre las condiciones
necesarias de asepsia.
Se instila anestésico tópico (colirio anestésico dobleR) y a continuación dos gotas de povidona yodada diluida al 5-10% (BetadineR), que permanecerán en el ojo cerrado durante un mínimo de 3 minutos. Se anestesia la conjuntiva de la zona a inyectar con la ayuda de una hemosteta o torunda de algodón empapada en anestésico tópico, cocaína 4% o bupivacaína 0,75%.
El blefarostato es mejor que sea rígido, y si el paciente es colaborador puede no utilizarse.
Se le indica al paciente que mire hacia arriba y el lado nasal, y si no hemos colocado blefarostato fijamos el globo con el dedo índice de la mano izquierda del cirujano comprimiéndolo desde su parte inferoexterna a través del párpado inferior y empujándolo hacia arriba.
Previamente a la inyección debe purgarse la jeringa con la aguja de 30 1/2G previamente colocada, dejando sólo el volumen a inyectar de 0,1 ml. La inyección se realizará en el cuadrante temporal inferior, a 4 mm. del limbo esclerocorneal. Los 4 mm se pueden calcular con un calibrador o utilizando la punta de una jeringa de insulina (sin la aguja) que tiene el mismo diámetro, ejerciendo una ligera presión sobre el globo ocular y dejando una marca sobre la conjuntiva (fig. 2).
Tras sucesivas inyecciones la induración escleral nos obligará a cambiar el punto de inyección a otro cuadrante.
El fármaco debe inyectarse en vítreo medio, y con el bisel mirando al cristalino, con el fin de evitar al máximo la toxicidad retiniana. El émbolo es preferible que lo empuje el ayudante. Debemos esperar unos segundos antes de retirar la aguja para disminuir las posibilidades de reflujo. Al extraer la aguja el ayudante realiza una presión con una hemosteta para evitar al máximo el reflujo del fármaco introducido, comenzando a presionar antes incluso de que se extraiga la punta de la aguja.
Una vez inyectado el antivírico hay que controlar el latido de la arteria central de la retina, y si se percibe una ausencia de latido durante más de dos minutos se realizará una paracentesis en cámara anterior. Habitualmente la isquemia no suele durar más de 30 segundos.
No hay que olvidar tener a mano un contenedor para desechar la aguja y jeringuilla una vez concluida la administración, siguiendo las normas universales recomendadas para cualquier tipo de inyección (no encapuchar la aguja, etc.).
Tras la inyección conviene mantener el antibiótico tópico durante 2 días (p.e. tobramicina 4 veces al día)
36.4. FARMACOCINÉTICA
La administración de ganciclovir y foscarnet intravítreos no tiene prácticamente absorción sistémica. Tras la inyección de 200 µg de ganciclovir y de 2.400 µg de foscarnet se mantienen concentraciones terapéuticas intraoculares durante más de 60 y 72 horas respectivamente (3,5-10).
36.5. ELECCIÓN DEL FÁRMACO, DOSIFICACIÓN
Elección del fármaco (11)
Ninguno de los dos antivíricos en inyección intravítrea es en cuanto a eficacia superior al otro. Creemos que debe ser de primera elección el foscarnet (fig. 3) por:
- pH más fisiológico (7,4 versus 10,4 del ganciclovir)
- resistencias más infrecuentes
- más económico, pues dada la estabilidad de la solución puede reutilizarse el mismo vial aprovechándolo para más de 100 inyecciones.
- más fácil de preparar. El propio oftalmólogo puede disponer del vial endovenoso y filtros milipore en la consulta, permitiendo el tratamiento en ambulatorios no-hospitalarios sin Servicio de Farmacia, imprescindible para la preparación del ganciclovir.
Frecuencia de las inyecciones: inducción y mantenimiento
La pauta de inducción consiste en dos inyecciones semanales durante tres semanas, continuando con una pauta de mantenimiento de una inyección semanal. Si se producen reactivaciones debe volverse a la pauta de inducción, cambiando o no de antivírico.
Casos especiales: pautas mixtas (2,12)
* En los casos en que las inyecciones intraoculares se asocian al tratamiento sistémico (endovenoso y/o oral) con el fin de aumentar la eficacia o poder disminuir la dosis de éste, suele comenzarse directamente con la pauta de mantenimiento de una inyección semanal. En estos casos el fármaco intravítreo seleccionado puede ser el mismo o diferente del administrado por vía general.
* En aquellos casos de retinitis muy centrales con buena visión pero gran riesgo de perderla por su gran proximidad a la mácula y papila (fig. 4A), para obtener rápidamente niveles intraoculares elevados del antivírico pueden asociarse inicialmente al tratamiento endovenoso inyecciones intravítreas sólo durante los primeros días, interrumpiéndose su administración cuando las lesiones comiencen a evolucionar favorablemente con el tratamiento endovenoso de mantenimiento. Este criterio puede utilizarse también en los casos de retinitis por herpes zóster (NRA, NREP), con buenos resultados (fig. 4B).
Dosis (13-16)
Foscarnet. Aunque inicialmente se utilizaron 1.200 µg/0,05 ml, la dosis estándar es de 2.400 µg/0,1 ml (0,1 ml del frasco comercial).
Ganciclovir. La dosis más frecuentemente utilizada es la de 200 µg/ 0,1 ml. También pueden y se han utilizado dosis de 300-400 µg/ 0,1 ml ó 0,05 ml, con una eficacia ligeramente superior.
Megadosis de ganciclovir. Una pauta alternativa interesante es una inyección semanal de 2.000 µg/ 0,1 ml de ganciclovir, tanto como pauta de inducción como de mantenimiento, con mejores resultados clínicos y sin toxicidad retiniana. Esta pauta fue descrita a raíz de un error en el cálculo de dilución en un paciente australiano (18,19).
En ojos con desprendimiento de retina por retinitis, vitrectomizados y con silicona, se han utilizado sin toxicidad dosis de 0,5 mg/0,05 ml de ganciclovir y de 1.200 µg/0,05 ml de foscarnet.
La administración conjunta de 1.200 µg de foscarnet y 0,5 mg de ganciclovir vía intravítrea se ha mostrado en estudios experimentales bien tolerada.
36.6. EFICACIA DEL TRATAMIENTO INTRAVÍTREO
La eficacia de ambos fármacos en la inactivación inicial de las retinitis y en el porcentaje de reactivaciones es similar entre ellos y similar, o ligeramente superior, al tratamiento endovenoso (3,13,16,17). El hecho de que el porcentaje de bilateralizaciones y de afectación extraocular sean mucho mayores y la supervivencia menor que con el tratamiento sistémico, ya ha sido comentado en el capítulo previo.
36.7. COMPLICACIONES
1- Hemorragias subconjuntivales e induración escleral en el punto de inyección.
2- Aumento de la presión intraocular en el momento de la inyección, que dado el compromiso vascular de la retina de estos pacientes podría facilitar la aparición de una atrofia óptica secundaria (menos del 1%).
3- Hemorragia vítrea, especialmente en pacientes trombopénicos (0,3 a 2,8%).
4- Lesión de estructuras nobles oculares (catarata y desprendimiento de retina), sin relación a la toxicidad de los fármacos sino por una técnica de inyección incorrecta o por la propia evolución de la retinitis.
5- Endoftalmitis por Staphilococcus aureus o epidermidis. Con la instilación previa a la inyección de povidona yodada al 5% son actualmente excepcionales (0-0,03%%)
Algunas de estas complicaciones se reducen en gran medida con la utilización de los implantes intraoculares de liberación sostenida de ganciclovir (ver capítulo siguiente), al eliminar las reinyecciones frecuentes.
36.8. CICOFOVIR Y OTROS TRATAMIENTOS LOCALES (LÁSER). PERSPECTIVAS DE LA TERAPÉUTICA INTRAOCULAR
El principal inconveniente de la administración intravítrea estriba en la frecuencia necesaria de inyecciones para mantener la inactividad de la retinitis. Por ello el interés actual radica en la búsqueda de terapias locales que permitan disminuir el número de inyecciones.
La fotocoagulación con láser del borde activo de la retinitis o el realizar una barrera profiláctica sobre retina sana con el fin de evitar su avance, son medidas completamente inútiles. El láser sólo puede utilizarse para prevenir el desprendimiento de retina al realizarlo sobre desgarros «a plano», o para prevenir su avance sobre la región macular, en pacientes con desprendimientos de retina inferiores o muy periféricos y no subsidiarios de cirugía (pacientes terminales, etc.).
* Cidofovir (20)
El Cidofovir (VistideR o molécula HPMPC [(S)-1-(3-Hidroxi-2-Fosfonilmetoxipropil) citosina] (fig. 5) es un análogo acíclico fosfonato de nucleótido. Su potencia frente al citomegalovirus es 10 veces superior al ganciclovir y presenta la ventaja de una vida media intravítrea más prolongada.
Dosis experimentales de 100 µg no son tóxicas, pero en humanos se recomienda inyectar 20 µg/0,1 ml. Las reinyecciones deben realizarse cada 4-6 semanas. Con esta pauta el tiempo medio hasta la progresión de la retinitis tras una única inyección es de 14 semanas, muy superior a las 8 semanas del ganciclovir y focarnet intravítreos. Encapsulado experimentalmente en liposomas mantiene niveles terapéuticos durante 8 meses.
Los efectos secundarios incluyen hipotonía, con incluso desprendimientos coroideos, y uveítis anterior que aparece en el 15-20% de los casos y que cede en 1-2 semanas con tratamiento tópico habitual.
* ISIS-2922 (21)
Se ha ensayado con éxito en humanos su administración intravítrea en dosis de 150-300 µg.
* Etopósido (VP16) y 2'-nor GMP cíclico (22)
Presentan una actividad frente al citomegalovirus 20 a 65 veces mayor que el ganciclovir y el foscarnet, pudiendo constituir una alternativa en casos de retinitis «resistentes». Se estudia experimentalmente su administración intravítrea en forma libre o en liposomas.
* Liposomas de ganciclovir (23,24)
Los liposomas son pequeñas vesículas lipídicas no tóxicas y biodegradables, capaces de encapsular y liberar lentamente fármacos (fig. 6). Así minimizan su toxicidad al impedir el pico de concentración inicial máxima del fármaco, y aumentan su eficacia al prolongar los niveles terapéuticos. Se han utilizado liposomas de ganciclovir manteniendo niveles terapéuticos hasta 10-18 días tras una única inyección, permitiendo reducir la frecuencia de reinyecciones.
La necesidades tecnológicas, dificultades para su esterilización, alto coste y una cierta irregularidad en la liberación del fármaco no han permitido por el momento su comercialización.
* Microesferas y nanopartículas de ganciclovir
De menor coste, pero sin haber resuelto el problema de su esterilización, toxicidad y efecto inflamatorio intraocular.
* Iontoforesis transescleral de foscarnet (25)
Se han utilizado pequeñas corrientes eléctricas locales para introducir el foscarnet aplicado por vía tópica a través de la esclera. Esta forma de administración no es invasiva, y ha demostrado experimentalmente mantener niveles terapéuticos intraoculares durante 60 horas tras una única aplicación. Podría ser una terapéutica complementaria al tratamiento endovenoso en los casos recidivantes.
* Minibombas (experimentales) e implantes intraoculares de liberación sostenida de ganciclovir (fig. 7), que serán tratados en el siguiente capítulo.
BIBLIOGRAFÍA