39.1. INTRODUCCIÓN
39.2. CLÍNICA
39.3. ANATOMÍA PATOLÓGICA
39.4. ANGIOGRAFÍA FLUORESCEÍNICA
39.5. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
39.5.1. Necrosis retiniana aguda
39.5.2. Retinitis por citomegalovirus
39.5.3. Otras formas de retinitis39.6. TRATAMIENTO
39.7. PRONÓSTICO
39.1. INTRODUCCIÓN
La necrosis retiniana externa progresiva (NREP) (Progressive outer retinal necrosis, PORN) es una entidad clínica recientemente descrita en pacientes con SIDA (1). Aunque la retinitis por citomegalovirus es la retinitis infecciosa más común en el SIDA, la NREP es la más grave y severa. La NREP se caracteriza por la progresión fulminante de la necrosis retiniana a pesar del tratamiento antivírico, conduciendo a un severo déficit visual, a menudo bilateral, en un periodo de varios días o semanas. La NREP puede raramente ser la forma de presentación del SIDA (2).
39.2. CLÍNICA
Síntomas
El síntoma de presentación más frecuente es la pérdida de visión central. Algunos pacientes refieren miodesopsias o pérdida de visión periférica. El ojo contralateral se puede afectar simultáneamente pero suele permanecer asintomático en el momento del diagnóstico.
Lesiones características (tabla 1)
La NREP se presenta como lesiones retinianas profundas, multifocales, de color blanco-amarillento, no granulares, normalmente localizadas en el polo posterior, aunque pueden aparecer en la periferia retiniana y posteriormente extenderse a la mácula. Las lesiones se sitúan en las capas más profundas de la retina y miden desde 50 micras hasta varios diámetros papilares. En un plazo de días estas lesiones crecen y se hacen rápidamente confluyentes. La retina adquiere un aspecto edematoso y necrótico, afectando a áreas extensas y al espesor total de la retina (fig. 1). El importante edema centrado alrededor de la mácula puede dar el aspecto oftalmoscópico de «mancha rojo cereza» (fig. 2).
Ausencia de afectación vascular y vitritis
No se afectan típicamente los vasos retinianos, a pesar de que la retina que los rodea se encuentre atrófica (fig. 3). Ocasionalmente se pueden observar alteraciones vasculares del tipo envainamiento y oclusión, sólo de los vasos situados dentro o adyacentes a las áreas de retina necrótica. En las fases tardías de la enfermedad pueden presentar un calibre atenuado.
La inflamación intraocular es típicamente mínima o está ausente, probablemente debido a la severa disfunción inmunitaria de estos enfermos. En algunos pacientes se puede apreciar una leve reacción inflamatoria en cámara anterior en forma de precipitados queráticos y sinequias posteriores.
Los pacientes tienen siempre recuentos de linfocitos CD4 bajos, normalmente inferiores a 50 células/µl. Por lo tanto, se encuentran en un severo estado de inmunodepresión y son incapaces de desarrollar una respuesta inflamatoria intraocular significativa.
Neuropatía óptica asociada
En un 17% de casos se asocia papiledema durante la fase aguda de la enfermedad. Hasta en un 38% evolucionarán a la atrofia óptica con defecto pupilar aferente, secundariamente a la extensión de la necrosis retiniana sobre la papila o a la propia neuropatía óptica.
Cicatrización
Cuando existe una buena respuesta al tratamiento con resolución de la retinitis, se desarrolla una cicatrización en forma de placa densa y blanquecina con apariencia de «barro agrietado». Otras áreas pueden presentar múltiples agujeros atróficos sin opacificación significativa, cambios en el epitelio pigmentario de la retina y acúmulos de pigmento.
Desprendimiento de retina
El desprendimiento de retina es una causa importante de pérdida visual en los pacientes con NREP, y ocurre hasta en un 70-75% de los casos. Ni la extensión ni la actividad de la retinitis se correlaciona con el desarrollo de desprendimiento de retina. Se puede lograr la reaplicación de la retina mediante técnicas de vitrectomía y tamponamiento con aceite de silicona, pero el desprendimiento puede recurrir. La retinopexia profiláctica con láser alrededor de las áreas de necrosis retiniana no previene el desarrollo del desprendimiento. Una agudeza visual final de no percepción luminosa es mucho más frecuente en los casos en que ocurre desprendimiento de retina que en aquellos en que no o si ocurre es reparado con éxito quirúrgicamente (88% vs. 44%) (3).
Bilateralidad y pronóstico visual
La afectación bilateral se presenta evolutivamente más del 70% de los casos.
La agudeza visual media al comienzo de la enfermedad es de 7/10 (desde 10/10 a no percepción luminosa), y se deteriora hasta movimiento de manos o menos en un plazo de días o semanas a pesar del tratamiento antivírico. En un mes desde el diagnóstico un 67% de los casos presenta una agudeza visual de no percepción luminosa. La agudeza visual final de no percepción de luz no está relacionada con la extensión de la enfermedad en el momento de la presentación ni con la respuesta inicial al tratamiento antivírico. Sin embargo, los pacientes que responden a la terapia con un enlentecimiento o estabilización de la progresión alcanzan una agudeza visual de no percepción luminosa más tarde que aquellos que no responden al tratamiento (3).
Patologías asociadas
Un 67% de pacientes tiene una historia previa de zóster cutáneo; y menos frecuentemente existe enfermedad cutánea concurrente (3). Puede haber ocurrido en un periodo de pocas semanas hasta alrededor de un año antes del desarrollo de la NREP. La región torácica es la más comúnmente afectada, aunque también es frecuente la afectación del territorio del trigémino.
Estos pacientes también tienen un mayor riesgo de desarrollar una encefalitis por virus varicela-zóster potencialmente letal. Se ha identificado el virus varicela-zóster en el examen histológico de cerebros y retinas de pacientes que presentaban simultáneamente enfermedad del sistema nervioso central y NREP (4).
39.3. ANATOMÍA PATOLÓGICA
El agente etiológico de la NREP es el virus varicela-zóster. El estudio histológico de los ojos afectados por la NREP muestra respeto o mínima afectación del segmento anterior. En el polo posterior existen áreas extensas de necrosis retiniana con numerosos macrófagos. En algunas áreas de la retina la membrana limitante interna está intacta, mientras que en otras áreas presenta roturas con proliferación del epitelio pigmentario retiniano. La tinción inmunohistoquímica para antígenos del herpes zóster muestra concentración a nivel de las capas retinianas externas y epitelio pigmentario, mientras que la coroides permanece inalterada si exceptuamos grados variables de inflamación.
Los vasos retinianos permanecen relativamente intactos a pesar de estar rodeados por una necrosis y atrofia de la retina. El nervio óptico puede presentar inflamación y necrosis. El examen mediante microscopía electrónica demuestra numerosas partículas víricas intranucleares e intracitoplásmicas de forma hexagonal, y con un tamaño entre 80 y 100 nm de diámetro, localizadas en las células de la retina externa y epitelio pigmentario. También se ha descrito necrosis retiniana y presencia de inclusiones víricas en las capas internas de la retina (1,3-5). Mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa se ha demostrado la presencia de ADN del virus varicela-zóster en la retina.
El estudio histológico de cerebros de pacientes con encefalitis por virus varicela-zóster asociada a NREP muestra múltiples lesiones en sustancia gris y sustancia blanca (desmielinizantes) con abundantes macrófagos y relativo respeto de los axones. La inflamación es mínima o está ausente, y pueden verse células gliales con inclusiones tipo A de Cowdry en la periferia de las lesiones (4).
En aquellos casos de presentación atípica o con mala respuesta al tratamiento puede estar indicada la realización de una biopsia coriorretiniana o endorretiniana con el fin de establecer el diagnóstico y excluir otras posibilidades. Estas técnicas invasivas deben reservarse para casos desesperados en los que un diagnóstico específico es estrictamente necesario, especialmente para preservar la visión del ojo contralateral. En estos casos se debe obtener una muestra de tejido del borde de la lesión donde la enfermedad es más activa (6).
39.4. ANGIOGRAFÍA FLUORESCEÍNICA
La angiografía fluoresceínica muestra hipofluorescencia precoz y tinción tardía de las lesiones retinianas. Los vasos se rellenan rápidamente, no se tiñen y parecen estar respetados por la inflamación (fig. 4) (figs. 5 y 6).
En las fases avanzadas de la enfermedad hay una tinción extensa de toda la retina necrótica; además, las arteriolas pueden atenuarse y teñir con fluoresceína mientras que las vénulas permanecen inalteradas (1).
39.5. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
39.5.1. Necrosis retiniana aguda (tabla 2)
La necrosis retiniana aguda (NRA) también es un cuadro causado por el virus varicela-zóster y, con menor frecuencia, por el virus del herpes simple. La NRA puede diferenciarse de la NREP de varias maneras.
Normalmente, aunque no de forma exclusiva, se presenta en individuos sanos; sin embargo, también se ha descrito la NRA en pacientes VIH+ con una inmunodepresión severa.
En la NRA es habitual el dolor ocular y se presenta en forma de una o más lesiones necrotizantes de gran tamaño y confluyentes, que aparecen inicialmente en la periferia retiniana y no en la mácula. Las lesiones se extienden en la periferia de forma circunferencial. Además, existe una vitritis moderada o severa y una reacción moderada en la cámara anterior, a diferencia de la NREP.
También a diferencia con la NRPE, en la NRA existe una vasculitis precoz con posterior esclerosis y oclusión de los vasos. El desprendimiento de retina también es frecuente, pero a diferencia con la NREP puede haber un componente traccional.
El tratamiento de la NRA con medicación antivírica y retinopexia láser profiláctica puede proporcionar un buen pronóstico visual. La NRA no recurre tras el tratamiento.
39.5.2. Retinitis por citomegalovirus (tabla 3)
La retinitis por citomegalovirus (CMV) es la entidad que con más frecuencia plantea problemas de diagnóstico diferencial con la NREP en pacientes inmunodeprimidos. La retinitis CMV es con mucho la causa más frecuente de retinitis en pacientes con SIDA, mientras que la NREP es bastante infrecuente. Ambas afectan a pacientes con recuentos de linfocitos CD4 bajos, normalmente inferiores a 50 células/µl.
En la retinitis CMV las lesiones son edematosas o granulares y normalmente más hemorrágicas y superficiales que las lesiones de la NREP. La retinitis CMV puede presentarse como un foco único o pocas lesiones, mientras que la NREP tiene una presentación multifocal. La retinitis CMV tiende a localizarse a lo largo de las arcadas vasculares, a menudo ocultando los vasos, mientras que en la NREP los vasos están respetados. No hay vitritis o es mínima en ambas entidades.
La progresión de la retinitis CMV es mucho más lenta que la de la NRPE, y ocurre en un periodo de semanas en lugar de días.
Dado que el tratamiento de ambos cuadros es diferente, es importante el diagnóstico diferencial de ambas infecciones. La retinitis CMV se trata con ganciclovir o foscarnet intravenoso y no responde a aciclovir; por otro lado, el aciclovir es el fármaco de elección para la NREP, y el ganciclovir puede ser menos eficaz.
39.5.3. Otras formas de retinitis
Otros cuadros que pueden parecerse a la NREP son la sífilis y la toxoplasmosis. Ambas pueden ser diagnosticadas adecuadamente mediante exámenes serológicos y requieren tratamientos diferentes.
Con menor frecuencia, las lesiones multifocales retinianas o coroideas pueden ser secundarias a una infección por Pneumocystis carinii o por hongos, pero en estos casos las lesiones se asocian a un cuadro sistémico que proporciona el diagnóstico.
39.6. TRATAMIENTO (tabla 4)
Aciclovir sistémico
El aciclovir por vía endovenosa (10 mg/kg cada 8 horas durante 10-14 días) es el tratamiento más extendido de la NREP, y también es el fármaco de elección en el tratamiento de la NRA al igual que en el resto de infecciones por el virus varicela-zóster en los pacientes con SIDA. También se ha empleado aciclovir a altas dosis (mayores de 10 mg/kg cada 8 horas) o por vía oral (800 mg 5 veces al día) con reducción inicial de la actividad de la retinitis.
Otros fármacos
Debido a la rápida progresión a pesar del tratamiento con aciclovir, se han ensayado otros fármacos o combinaciones de fármacos en un intento por controlar la enfermedad, con respuestas clínicas variables: vidarabina (10 mg/kg día), ganciclovir (5-10 mg/kg dos veces al día) y foscarnet (90-120 mg/kg dos veces al día). El foscarnet en particular se ha empleado con éxito en infecciones por el virus varicela-zóster resistentes a aciclovir en pacientes con SIDA (7). La sorivudina, un nuevo antivírico con actividad frente al virus varicela-zóster, ha mostrado también resultados esperanzadores utilizada por vía oral (8). El famciclovir es otra posibilidad futura.
Inyecciones intravítreas
A menudo se combina la terapia local con la medicación por vía sistémica, buscando un efecto sinérgico. La vía intravítrea proporciona de forma rápida niveles intravítreos adecuados del fármaco, lo que puede ser de mucha importancia en el control de la rápida destrucción retiniana. El tratamiento local con inyecciones intravítreas de foscarnet (1200 µg) o ganciclovir (200 µg) se ha empleado con cierto éxito. Se administran inyecciones cada pocos días durante 2 a 3 semanas o hasta que se produzca una respuesta clínica.
Tratamiento de mantenimiento
El tratamiento debe continuarse hasta que exista evidencia de una disminución en la opacificación retiniana, y no haya mayor extensión de las lesiones existentes o desarrollo de nuevos focos. La buena respuesta al tratamiento no parece afectar a la agudeza visual final ni previene la afectación del ojo contralateral.
Es necesario un tratamiento antivírico de mantenimiento dada la posibilidad de recurrencia de la enfermedad, y debe administrarse de forma indefinida a menos que la visión en ambos ojos sea ya de no percepción luminosa. Para ello se ha utilizado tanto la vía oral como la endovenosa, incluyendo aciclovir, ganciclovir, foscarnet o una combinación de estos fármacos, con éxito variable. La reducida biodisponibilidad del aciclovir por vía oral (800 mg 5 veces al día) hace que la vía endovenosa (10-20 mg/kg cada 8 horas) sea preferible. El foscarnet (90-120 mg/kg día) se ha utilizado con éxito en casos resistentes al aciclovir.
Recidivas
Las recidivas pueden desarrollarse bien en los bordes de lesiones previas, o bien como nuevas lesiones en el mismo ojo o en el contralateral previamente respetado. El tiempo medio desde la estabilización de la enfermedad hasta la recurrencia es de 51 días (entre 14 y 90 días) (9).
La recurrencia de la enfermedad puede estar asociada con la suspensión o la reducción de la dosis de fármaco, o con un cambio de la vía endovenosa a la vía oral. El tiempo medio desde el cambio del tratamiento hasta la recurrencia de la enfermedad es de 2 semanas (entre 1 y 6 semanas (3)). La recurrencia de la enfermedad también puede deberse al desarrollo de resistencia al fármaco, que puede ser el resultado de una dosis inicial inadecuada, niveles subterapéuticos o cronicidad del tratamiento. En estos casos puede considerarse otro fármaco alternativo.
Aunque el tratamiento óptimo para la NREP es todavía desconocido, la instauración rápida de una terapia agresiva que combine varios fármacos antivíricos y varias rutas de administración puede proporcionar las mayores posibilidades de éxito en esta grave enfermedad.
39.7. PRONÓSTICO
Dada la devastadora naturaleza de la NREP, el pronóstico es nefasto en la mayoría de casos. La rápida y extensa progresión de la necrosis retiniana, que lleva al desprendimiento de retina, a la neuropatía óptica y a la afectación del ojo contralateral a pesar del tratamiento antivírico, hace que un rápido y adecuado diagnóstico y la instauración de un tratamiento específico sean imprescindibles si se pretende preservar la visión del paciente. El oftalmólogo debe conocer esta entidad y tener un alto índice de sospecha en casos de retinitis rápidamente progresiva en pacientes con SIDA avanzado.
BIBLIOGRAFÍA