41.1. INTRODUCCIÓN
41.2. PATOGENIA
41.3. RETINITIS: PARTICULARIDADES EN EL SIDA
41.4. FORMAS ESPECIALES
41.5. DIFERENCIAS CON LA RETINITIS DEL PACIENTE INMUNOCOMPETENTE
41.6. PATOLOGÍAS ASOCIADAS: TOXOPLASMOSIS CEREBRAL
41.7. CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA: SEROLÓGIA SISTÉMICA E INTRAOCULAR
41.8. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
41.8.1. Retinitis CMV
41.8.2. NRA y NREP
41.8.3. Candidiasis
41.8.4. Otras lesiones41.9. TRATAMIENTO
41.1. INTRODUCCIÓN
La toxoplasmosis es la infección intracraneal no viral más frecuentemente encontrada en pacientes con SIDA. En la población inmunológicamente normal constituye la primera causa de retinocoroiditis. En los pacientes con SIDA es mucho más infrecuente que la retinitis CMV, objetivándose además una progresiva disminución en esta frecuencia relativa. Esto es debido a la quimioprofilaxis primaria que se realiza de rutina en los pacientes VIH+ con menos de 100 CD4, y al tratamiento indefinido que se realiza en los casos diagnosticados de toxoplasmosis cerebral (quimioprofilaxis secundaria).
La incidencia varía geográficamente según la mayor o menor presencia del parásito. Así, la retinitis toxoplásmica acontece en el 1% de los casos de SIDA en EEUU, 3-4% en España y Francia, y más del 8% en Brasil. Por ello mientras en regiones como Hispanoamérica es la segunda patología intraocular infecciosa en frecuencia en pacientes con SIDA, detrás de la retinitis CMV, en EEUU este lugar lo ocupan las retinitis herpéticas (Necrosis Retiniana Aguda y Progresiva Externa), y en España es compartido en igualdad de frecuencia por las retinitis toxoplásmicas, herpéticas y candidiásicas.
Al igual que ocurre en la retinitis CMV, la toxoplasmosis retiniana y/o cerebral puede ser la primera manifestación del SIDA en un paciente hasta entonces asintomático, pero a diferencia con ella:
1.- Ocurre en estadios más precoces, con una situación inmunológica más conservada (generalmente CD4 > 50)
2.- Su diagnóstico NO se considera criterio diagnóstico de estadio SIDA.
41.2. PATOGENIA
Es motivo de controversia, habiéndose barajado básicamente tres hipótesis:
1) Diseminación desde un foco infeccioso no ocular por vía hematógena y/o neural. Hipótesis basada en la localización inicial perivascular de las lesiones, mayor frecuencia de multifocalidad y bilateralidad de la retinitis que en pacientes inmunocompetentes y el hallazgo de trofozoitos en el nervio óptico, que justificaría la progresión a través de las vainas desde un foco cerebral hasta la retina. Es la hipótesis que puede explicar la mayoría de los casos.
2) Infección adquirida de «novo». Hipótesis basada en la presencia, aunque no constante ni frecuente, de anticuerpos IgM antitoxoplasma, sólo posible en casos de primoinfección muy reciente. Podría explicar un 10% de los casos.
3) Reactivación de una infección congénita o adquirida en la primera infancia, por el contacto directo o indirecto con gatos (arena de parques infantiles, etc.). Hipótesis basada en la frecuente unilateralidad de la infección; así como en la alta frecuencia de anticuerpos IgG (80-100%) y muy baja de IgM positivos (10-12%). Esta hipótesis que es la principalmente considerada en pacientes inmunocompetentes, podría explicar sólo un 4% de los casos de retinitis toxoplásmicas observadas en pacientes con SIDA: los casos que sí presentan la típica escara pigmentada asociada a las lesiones de los pacientes inmunocompetentes.
41.3. RETINITIS: PARTICULARIDADES EN EL SIDA
La retinitis toxoplásmica en los pacientes con SIDA se presenta como una retinitis necrotizante, con uno o varios focos blanquecinos o blanco-amarillentos, de límites borrosos (fig. 1). La retina se halla engrosada, opaca y sus bordes no son granulares (típico de la retinitis CMV), sino homogéneos (1-5).
Es muy importante recordar que no suele asociar la clásica cicatriz o escara pigmentada en uno de sus bordes ni tampoco lesiones satélites inactivas, que típicamente presentan los individuos inmunocompetentes, aunque es posible encontrarlas en un 4% de los casos (fig. 2).
Crecen lentamente extendiéndose «en sábana» por la retina sin progresar hacia el vítreo, lo que las diferencia de las retinitis candidiásicas (ausencia de siembras vítreas o «puff-balls»), y sin «aclarar» y cicatrizar centralmente, como ocurre en las retinitis por CMV.
La mayoría se localiza en el polo posterior (60%) en la proximidad de los grandes vasos, pudiendo acompañarse de vasculitis (fig. 3). Pero cada vez se observan más casos de localización periférica (fig. 4) lo que complica mucho el diagnóstico diferencial con las necrosis retinianas herpéticas incipientes.
Son generalmente unilaterales (80%), con tendencia a la multifocalidad (fig. 5) (35-50%) y a confluir, pudiendo presentarse hasta cuatro focos en el 20% de los casos.
Pueden también asociarse ocasionalmente hemorragias (fig. 6), pero siempre son escasas y marginales. No es infrecuente observar un cierto desprendimiento de retina exudativo perilesional (fig. 14). Existen formas pseudotumorales con protusión de la lesión hacia el vítreo (fig. 7).
Es casi constante la asociación de vitritis (70-100%) (fig. 8), y no es infrecuente que llegue a asociarse una uveítis anterior aguda granulomatosa (35-60%) con ojo rojo y doloroso (fig. 9).
El grado de inflamación intraocular es inversamente proporcional al deterioro inmunológico: cuanto menor sea el número de linfocitos CD4, menor será en general la inflamación intraocular y turbidez de medios, siendo necesario a veces buscar el mínimo tyndall vítreo con la lámpara hendidura.
Aunque excepcionalmente, pueden llegar a producirse tracciones vitreorretinianas (fig. 10) y desprendimientos de retina regmatógenos (menos del 2% de casos), siendo la 4.ª causa de desprendimiento de retina en pacientes con SIDA, después de la retinitis CMV, necrosis herpéticas y candidiasis.
La lesión al cicatrizar se transforma en una lesión más amarillenta y de límites mejor definidos, desapareciendo su componente edematoso y la turbidez vítrea acompañante (fig. 11) (fig. 15). En algunos casos puede presentar una movilización hiper e hipopigmentada difusa (fig. 12) (fig. 16). La cicatrización se realiza de manera homogénea, y no desde el centro de la lesión a la periferia como típica y diferencialmente ocurre en la retinitis CMV.
41.4. FORMAS ESPECIALES
También se han descrito ocasionalmente:
1- Retinitis difusas (fig. 6), que simulan oftalmoscópicamente necrosis herpéticas, asociadas a encefalitis agudas, de mal pronóstico vital y pobre repuesta terapéutica (4,5).
2- Retinitis puntiformes miliares bilaterales sin vitritis asociada (6).
3- Panuveítis con panoftalmía y celulitis orbitaria secundarias, refractarias a tratamiento antitoxoplásmico (7).
4- Cada vez se observan más casos de uveítis anterior granulomatosa aislada, sin foco retiniano, aunque éste puede existir en el ojo contralateral y pueden identificarse trofozoitos en humor acuoso.
5- Neuritis ópticas aisladas sin retinitis asociada, con engrosamiento neural confirmado por RNM (8).
41.5. DIFERENCIAS CON LA RETINITIS DEL PACIENTE INMUNOCOMPETENTE
En los pacientes inmunocompetentes la retinitis es siempre unilateral y monofocal con cicatriz y/o lesiones satélites pigmentadas de reactivaciones previas, y con una tendencia espontánea hacia la resolución.
En los pacientes con SIDA:
* las lesiones son en general más grandes y difusas
* más bilaterales y multifocales
* es excepcional la asociación de escaras pigmentadas o lesiones satélites
* la vitritis asociada, aunque constante, es en general mucho más leve, no llegando a presentar el típico aspecto de «faro en la niebla» (fig. 8). Puede pasar desapercibida, siendo observable a veces sólo si es expresamente buscada por biomicroscopía
* frecuente asociación de toxoplasmosis cerebral, hecho jamás observable en pacientes inmunocompetentes
* la serología intraocular tiene menor valor diagnóstico, y la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (RCP), mayor que en los pacientes no-SIDA
* no existe tendencia espontánea a la cicatrización, progresando si no se administra tratamiento específico. Es necesario un tratamiento de mantenimiento indefinidamente para evitar recidivas
* no deben asociarse corticoides al tratamiento
41.6. PATOLOGÍAS ASOCIADAS: TOXOPLASMOSIS CEREBRAL
La toxoplasmosis es la infección oportunista que, junto a la criptococosis, con mayor frecuencia afecta el SNC de los pacientes con SIDA.
La incidencia de encefalitis toxoplásmica varía según la zona geográfica del planeta. Así la toxoplasmosis cerebral afecta al 8% de los pacientes con SIDA en EEUU, 30% en España y casi el 50% en Francia. Del total de pacientes con toxoplasmosis cerebral un 8-20% presentarán manifestaciones oftalmológicas variables dependiendo de la localización intracerebral de las lesiones (paresias extraoculares, etc.-ver capítulos de Neurooftalmología-).
La asociación de patología cerebral es un hecho particular y diferencial de la retinitis toxoplásmica en el SIDA, y ocurre en el 30-80% de los casos (2).
La afectación cerebral:
- precede en 3-9 meses a la retinitis en el 10-25% de los casos
- ocurre simultáneamente desde el 9%, si consideramos sólo a los pacientes con síntomas cerebrales, al 30% si incluimos los casos cerebralmente asintomáticos pero con lesiones radiológicamente identificables (RNM/TAC)
- aparece con posterioridad en el 10-50%, aunque esta incidencia está disminuyendo gracias a la quimioprofilaxis de mantenimiento que se instaura de por vida.
Dado que la toxoplasmosis ocular puede ser el primer signo de diseminación o de afectación intracraneal, es recomendable y prácticamente obligatorio realizar una TAC a todo paciente con toxoplasmosis ocular aún en ausencia de clínica neurológica. Si utilizamos doble contraste y esperamos a los tiempos tardíos, podrán observarse lesiones generalmente múltiples con hipercaptación de contraste, adquiriendo en algunos casos el típico patrón «en anillo» (9,10) (fig. 13). Otras veces las lesiones resultan indistinguibles radiológicamente del linfoma y/o tuberculoma cerebral, pero un ensayo terapéutico suele hacer regresar progresivamente los síntomas clínicos y las lesiones radiológicas.
En determinados casos con TAC cerebral normal, la RNM puede identificar lesiones previamente «invisibles».
41.7. CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA: SEROLOGÍA SISTÉMICA E INTRAOCULAR
El diagnóstico de la toxoplasmosis intraocular es fundamentalmente clínico, basado en el aspecto típico oftalmoscópico de las lesiones.
La serología antitoxoplasma en sangre debe interpretarse con cautela dada la posibilidad mayor que en los sujetos inmunocompetentes de falsos negativos y positivos.
Dependiendo de la región geográfica (20% EEUU, 30-65% España, 90% Francia), gran parte de la población general presenta serología positiva sin clínica ocular o cerebral de infección toxoplásmica.
En los pacientes VIH+ con retinitis toxoplásmica confirmada (11):
- un 20% presentará serología antitoxoplasma completamente negativa (IgM e IgG); es decir, es posible la progresión a panoftalmía y celulitis orbitaria con serología negativa. Este hecho guarda relación con el progresivo deterioro del sistema inmune
- un 70% presentará IgM negativas y IgG positivas, hecho frecuente en muchos pacientes VIH+ con fondo de ojo normal u otra patología ocular (retinitis CMV, etc.)
- sólo un 10% presentará IgM positiva
Por ello la serología debe interpretarse más en su valor negativo: una retinitis necrotizante en un paciente VIH+ con serología negativa, aunque no la descarta completamente, va en contra del diagnóstico de toxoplasmosis (pensar más en Necrosis herpética, etc.).
Se ha postulado que la IgA dirigida contra la proteína P30 de la superficie de T. Gondii, podría constituir un excelente marcador de infección toxoplásmica reciente (12).
El índice de Goldmann-Witmer-Desmonts, niveles de anticuerpos en vítreo o humor acuso respecto a los niveles de anticuerpos en sangre, puede ayudar al diagnóstico pero el porcentaje de positividades es muy inferior al de los pacientes inmunocompetentes. Su valor diagnóstico se incrementa notablemente cuando se combina con técnicas de RCP.
La técnica de RCP (reacción en cadena de la polimerasa), en humor acuoso y/o vítreo, detecta regiones del ADN del Toxoplasma gondii. Su especificidad en manos expertas es cercana al 100%. Aunque la posibilidad de falsos positivos es mínima, persiste la posibilidad de falsos negativos al poder existir formas libres que no hayan quedado incluidas en la toma de muestra (13,14).
Esta técnica en enfermos con SIDA puede llegar a presentar incluso mayor sensibilidad que en las retinitis de los sujetos inmunocompetentes dada la mayor incidencia de formas libres del parásito en los líquidos intraoculares.
En casos excepcionales el diagnóstico será histológico, procedente de secciones de retina obtenidas por biopsia o tras enucleación, sobre las que también pueden aplicarse las técnicas de RCP (15).
41.8. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
41.8.1. Retinitis CMV
A diferencia con la retinitis toxoplásmica, la retinitis CMV (16):
1. Es mucho más frecuente
2. Cursa con vítreo claro, sin vitritis
3. Nunca se asocia uveítis anterior aguda con ojo rojo y doloroso
4. Aspecto típicamente granular
5. Hemorragias abundantes: la toxoplasmosis es por definición una «retinitis blanca» sin hemorragias asociadas.
6. Aparece en estadios de inmunosupresión más avanzado: aunque en el 85% de los casos de toxoplasmosis existen en el momento de diagnóstico unos niveles de CD4 inferiores a 200, cifras de linfocitos CD4 superiores a 50/µl sugieren más toxoplasmosis ocular que retinitis CMV.
7. No hay que olvidar que pueden existir infecciones simultáneas o consecutivas de CMV y toxoplasma en el mismo ojo, hecho cada vez más frecuente con la mayor supervivencia de los pacientes (2): un 20 a 40% de los pacientes con toxoplasmosis intraocular desarrollará retinitis CMV.
8. Ante toda retinitis CMV «atípica» que no responda al tratamiento antivírico el primer diagnóstico a descartar es toxoplasmosis (fig. 6).
41.8.2. Necrosis Retiniana Aguda (NRA) y Externa Progresiva (NREP)
Las formas de retinitis toxoplásmicas especialmente las formas difusas pueden llegar a simular un síndrome de necrosis retiniana aguda (NRA). La Necrosis Aguda Herpética aunque también cursa como una retinitis necrotizante sin hemorragias y con vitritis:
1. Se inicia normalmente en la periferia retiniana, mientras la toxoplasmosis es más frecuente en polo posterior; aunque cada vez se diagnostican más casos de localización periférica.
2. Progresa más rápidamente, extendiéndose por los 360º de la periferia en sólo 2-4 semanas.
3. Asocia arteritis oclusiva difusa, confirmable por angiografía, hecho diferencial y no observable en la toxoplasmosis.
4. Desprendimiento de retina regmatógeno en el curso de uno a dos meses en el 75-100% de los casos, frente a sólo el 2% en las toxoplasmosis.
La Necrosis Retiniana Externa Progresiva (NREP) puede también ser confundida en sus fase iniciales con la retinitis toxoplásmica miliar que cursa sin vitritis.
41.8.3. Candidiasis
En las fases iniciales la retinitis por Cándida presenta un aspecto oftalmoscópico muy parecido (fig. 14), sirviendo para el diagnóstico diferencial dos hecho fundamentales:
1. El antecedente de drogadicción intravenosa por heroína marrón (UDVP)
2. La rápida progresión hacia el vítreo, formando ahí nuevos focos, abscesos o «perlas vítreas» (hecho no observable en las toxoplasmosis).
41.8.4. Otras lesiones
También las retinitis luéticas y los linfomas intraoculares, aunque mucho más infrecuentes en los pacientes con SIDA, pueden simular una toxoplasmosis, y deben considerarse en el diagnóstico diferencial de toda toxoplasmosis atípica que no responda al tratamiento.
En los casos en que persista la duda diagnóstica las técnicas de RCP y citología intraocular pueden ayudarnos parcialmente; un ensayo terapéutico antitoxoplásmico «a ciegas» puede ser en la práctica una buena decisión y el mejor test diagnóstico de confirmación.
41.9. TRATAMIENTO
Aunque se han descrito casos de curación espontánea de toxoplasmosis en individuos inmunocompetentes, en enfermos con SIDA la aparición de toxoplasmosis ocular es indicación absoluta de tratamiento, debiendo seguirse las mismas pautas terapéuticas que en la toxoplasmosis cerebral (17).
El tratamiento deberá mantenerse de por vida, para evitar tanto las recidivas constantes tras su suspensión (100%) como la aparición de la enfermedad cerebral en los meses siguientes; y deberá ser establecido y controlado por el especialista en Enfermedades Infecciosas.
Tratamiento inicial de la retinitis toxoplásmica en actividad:
Se han ensayado diferentes pautas con resultados variables (tetraciclinas, espiramicina, cotrimoxazol oral o intravenoso, etc.). El tratamiento de elección consiste en la asociación de tres fármacos y debe realizarse durante el período de 4-6 semanas:
• Pirimetamina 100-200 mg vía oral el primer día como dosis de ataque y 50-75 mg/día vía oral.
• Ácido Folínico 10-20 mg/día vía oral.
• Sulfadiacina 1-1,5 gr/6 horas vía oral.
En los casos relativamente frecuentes de alergia a las sulfamidas o dificultades para su obtención, la sulfadiacina se sustituye por Clindamicina 600 mg/6 horas vía oral. Otras alternativas peor establecidas son la sustitución por dapsona, claritromicina o azitromicina.
El Atovacuone (Fansidar, 566C80) (18,19) empleado como monoterapia o asociado a los fármacos clásicos se ha propuesto como alternativa en los casos resistentes, aunque no está respondiendo a las esperanzas depositadas. Puede inducir la aparición de cornea «vorticillata» (20).
Aunque algunos autores lo han propuesto para situaciones límite con grave afectación de mácula o nervio óptico, no deben asociarse corticoides sistémicos y/o perioculares.
Los efectos secundarios son frecuentes:
1- Reacciones cutáneas alérgicas a las sulfamidas (fig. 17) («erupciones inespecíficas, «síndrome de Lyell», etc.) con mucha mayor frecuencia (60%) que en la población no-SIDA (18).
2- La asociación de pirimetamina a otros fármacos habituales (zidovudina, ganciclovir, etc) induce con frecuencia (50%) depresión medular (leucopenia, trombocitopenia); además la zidovudina puede antagonizar los efectos de la pirimetamina.
3- Colitis pseudomembranosa con el uso de clindamicina.
La buena respuesta al tratamiento de una retinitis «supuestamente toxoplásmica» es un buen argumento diagnóstico «a posteriori», ya que el grado de respuesta es casi del 94-100% a las 4-12 semanas (figs. 11, 12, 15 y 16). No hay que olvidar la existencia de casos excepcionales confirmados histopatológicamente con progresión a panoftalmía a pesar del tratamiento (7,17).
Tratamiento de mantenimiento continuado (profilaxis secundaria):
Tras la respuesta inicial debe mantenerse un tratamiento de por vida para evitar las recidivas y la aparición de focos cerebrales (2), con los mismos fármacos empleados en la terapia de inducción pero administrados a la mitad de dosis (pirimetamina + sulfadiazina/ pirimetamina + clindamicina/ pirimetamina + dapsona)
Quimioprofilaxis primaria:
Aunque no es una pauta universalmente aceptada, en las zonas geográficas con alta incidencia de toxoplasmosis se está administrando profilácticamente tratamiento antitoxoplásmico en todos los VIH+ con menos de 100 CD4. Las pautas y dosis son similares a las usadas en la quimioprofilaxis secundaria. Su utilización está directamente ligada a una disminución en la frecuencia relativa de esta patología en los ultimos años.
BIBLIOGRAFÍA