49.1. INTRODUCCIÓN
49.2. CLÍNICA
49.3. DIAGNÓSTICO
49.3.1. Diagnóstico de confirmación
49.3.2. Diagnóstico de afectación del SNC
49.3.3. Despistaje de un linfoma sistémico49.4. PRONÓSTICO
49.5. TRATAMIENTO
49.6. OTROS TUMORES: MELANOMA UVEAL Y SIDA
49.1. INTRODUCCIÓN
El linfoma maligno es la más frecuente de las neoplasias en los pacientes con inmunodepresión congénita, y se presenta con una frecuencia entre 30 y 50 veces mayor de lo esperable en los pacientes transplantados (1). Es la segunda neoplasia en frecuencia en los pacientes con SIDA, donde el sarcoma de Kaposi ocupa el primer lugar. Su incidencia no está tan aumentada como en los transplantados, pero las características clínicas y patológicas son muy similares. Es previsible que la incidencia de linfomas sea mayor en el futuro, a medida que los tratamientos antirretrovirales aumenten la esperanza de vida de los enfermos con SIDA. Su patogenia se estudia en el Capítulo 57.
El linfoma intraocular es infrecuente. Supone menos del 1% de todos los linfomas localizados fuera de los ganglios linfáticos (extranodales) (2,3). Generalmente son linfomas no Hodgkin de alto grado de malignidad, tipo inmunoblástico, formados por la proliferación monoclonal de células grandes con fenotipo B.
Tradicionalmente afectaba a personas mayores de 45 años, con una media de edad de más de 60 años. En los pacientes con SIDA aparece a edades más tempranas.
49.2. CLÍNICA
Se desconoce la frecuencia del linfoma intraocular en el SIDA, pero se trata de una patología clínicamente muy infrecuente. En una serie de 200 pacientes la autopsia dirigida no encontró ningún caso de linfoma intraocular, aunque sí de linfoma orbitario (6). A pesar de los numerosos casos descritos de SIDA y linfoma sistémico, sólo se han documentado en la literatura internacional un total de 8 casos de linfoma intraocular (4-8).
El linfoma intraocular en el SIDA presenta las siguientes características clínicas generales:
• La pérdida de visión y sensación de moscas volantes (miodesospsias) son los síntomas iniciales más frecuentes.
• El diagnóstico de infección VIH precedió una media de 2 años a la aparición del linfoma. Sólo en un caso el linfoma precedió al diagnóstico de SIDA (8).
• Todos los casos han sido diagnosticados en varones.
• Aunque habitualmente la presentación clínica es unilateral, la bilateralidad ocurre en el 80% de los casos, apareciendo la afectación del segundo ojo evolutivamente, o en la autopsia.
Existen dos formas básicas, el linfoma primario ocular y del Sistema Nervioso Central (SNC), y el linfoma secundario o metastásico (tabla 1).
1) El linfoma primario ocular y del SNC solamente afecta inicial y únicamente a retina, vítreo y cerebro. Se presenta en la clínica como una vitritis importante asociada a infiltrados retinianos y subrretinianos multifocales. Los infiltrados, de color amarillento, pueden estar discretamente elevados como si existieran desprendimientos serosos de retina asociados, pero realmente son sólidos. La respuesta inicial aunque transitoria de la vitritis a corticoides no descarta el diagnóstico de linfoma.
También pueden asociar de manera inconstante hemorragias escasas, envainamientos vasculares y difusiones vasculares con edema macular, papiledema y trombosis venosas. Todo ello le da clínicamente el aspecto de otras retinitis necrotizantes mucho más frecuentes en el SIDA como necrosis retiniana herpética, toxoplasmosis y retinitis CMV, con las que son en la práctica inicialmente confundidas; sin olvidar que es posible la coexistencia de ambas patologías en el mismo ojo, ya que en uno de los casos descritos el linfoma se instauró sobre una zona previamente afectada por retinitis CMV (4).
Existen casos excepcionales formando masas en cámara anterior y retinocoroideas. Estas masas intraoculares en el contexto de un paciente con SIDA e infecciones oportunistas diseminadas, como criptococosis o tuberculosis, puede hacer errar dramáticamente el diagnóstico al ser considerados granulomas infecciosos -síndrome mascarada-. También es posible que induzcan en su evolución hemorragias vítreas, neuritis por infiltración linfomatosa, presencia simultánea de linfoma intraocular y orbitario por diseminación de células malignas a través de los canales esclerales de los nervios ciliares (8), obstrucción de rama arterial retiniana asociada a una masa (7), e incluso uveítis anterior granulomatosa o no.
A diferencia con la población inmunocompetente donde la afectación ocular precede en muchos meses, incluso años, a la del SNC, en el SIDA es habitualmente casi simultánea, existiendo afectación cerebral en el 80% de los casos: desorientación, pérdida de memoria, síntomas cerebelosos, paresias y parestesias.
2) El linfoma diseminado, secundario o metastásico afecta exclusivamente a la úvea. La infiltración de otros órganos (SNC, intestino, hígado, etc.) o ganglios linfáticos precede clínicamente en la mayoría de casos, pero casi en un 40% las manifestaciones oculares son la primera manifestación, aunque siempre exista una afectación sistémica subclínica origen de la afectación ocular. Se puede presentar clínicamente de dos formas:
• como masas coroideas (fig. 1), únicas o múltiples, con desprendimientos serosos asociados
• como una uveítis anterior (fig. 2), con inicial buena respuesta al tratamiento tópico, pero donde acaba apareciendo un material blanquecino («pseudohipopion estéril») en cámara anterior. Es posible la aparición de «heterocromía inversa» (iris azules se transforman en marrones).
Entre los órganos afectados destaca la alta incidencia de infiltración cerebral, que es 100 veces mayor que en la población no SIDA, comportándose además más malignamente y con peor respuesta al tratamiento.
49.3. DIAGNÓSTICO
El linfoma en pacientes inmunocompetentes es una patología que requiere una alta sospecha diagnóstica, ya que por la falta de síntomas o signos patognomónicos, se precisa el estudio citológico o biopsia, e incluso en ocasiones, solamente tras la autopsia se ha llegado al diagnóstico. En el paciente con SIDA, el diagnóstico es aún más difícil, ya que se amplía el número de patologías con las que hacer el diagnóstico diferencial: retinitis necrotizantes (CMV, herpes, toxoplasmosis), granulomas y coroiditis (tuberculosis, Pneumocystis carinii, criptococo), sífilis y metástasis de otros orígenes.
Aunque no nos proporcionan un diagnóstico de certeza, algunas pruebas complementarias pueden orientarlo.
La ecografía es útil cuando existen masas coroideas o subretinianas, así como para determinar el carácter sólido o exudativo del desprendimiento de retina asociado. El linfoma se presenta como una masa única o múltiple, con bajos ecos internos que no ensombrecen la esclera subyacente.
La angiografía fluoresceínica del linfoma primario muestra lesiones hiperfluorescentes de tamaño variable (desde puntiformes a nodulares). Es frecuente que sean más numerosas que las visibles oftalmoscópicamente. Los desprendimientos de epitelio pigmentario captan el colorante precozmente y lo acumulan progresivamente. También puede presentarse como un moteado o parcheado difuso del epitelio pigmentario. En ocasiones se asocia a edema macular quístico o vasculitis. El linfoma intraocular metastásico se presenta como masas coroideas hiperfluorescentes, únicas o múltiples; aunque pueden ser hipofluorescentes en los tiempos precoces del angiograma (figs. 1B y 1C).
49.3.1. Diagnóstico de confirmación
El diagnóstico del linfoma es anatomopatológico. Las muestras pueden ser obtenidas a partir de un aspirado vítreo, vitrectomía, biopsia transvítrea o transescleral, paracentesis o enucleación. Además, si hay afectación del SNC, se puede practicar una biopsia cerebral o una punción lumbar.
No es recomendable la aspiración directa del vítreo con aguja gruesa de 20 G, por la poca cantidad de muestra que se obtiene, así como el peligro de inducir tracciones vitreorretinianas. Tampoco lo es la vitrectomía clásica con infusión de suero, por la dilución que se produce en la muestra del vítreo, aunque ésta después sea centrifugada.
La mejor técnica consiste en realizar una vitrectomía bajo aire (9,10,11) (fig. 3): obtenemos la muestra con el vitreotomo situado sobre la papila, a baja velocidad de corte (menos de 300 cpm para evitar cizallar las células), e infundiendo aire en lugar de suero. La muestra se aspira en una jeringa de 10 cc, pudiendo obtenerse más de 2 cc de vítreo sin diluir, y debe ser transportada inmediatamente con carácter urgente al laboratorio.
En aproximadamente un tercio de los casos la primera vitrectomía es negativa, por lo que se requieren dos o más vitrectomías para llegar al diagnóstico. Las células malignas son a menudo difíciles de identificar, así como de distinguir de linfocitos inflamatorios, histiocitos y material necrótico. Es necesaria la participación de un citopatólogo experto. Aunque con frecuencia las muestras son demasiado pequeñas, las técnicas inmunohistoquímicas deben realizarse siempre, ya que el hallazgo de monoclonales kappa o lambda (marcadores de linfocitos B) es de gran importancia para confirmar el diagnóstico (12).
Recientemente se ha descrito que el hallazgo de niveles altos de interleuquina-10 en el vítreo es un marcador específico diagnóstico de linfoma (13).
Cuando la citología vítrea es negativa y persiste la sospecha de linfoma ocular, puede obtenerse una muestra de retina y/o coroides, bien por ruta transvítrea o transescleral. Ambas intervenciones tienen riesgos, incluso en manos expertas.
La biopsia transescleral (fig. 4) se utiliza en lesiones situadas fuera del polo posterior. Se realiza a través de un colgajo escleral, tallado habitualmente en la zona ecuatorial del globo, en un área afectada escogida previamente de acuerdo a la oftalmoscopía y la ecografía. Antes de practicar la biopsia, se realiza una vitrectomía vía pars plana, para evitar el prolapso del vítreo y obtener muestras del mismo para estudio citológico, así como cauterización de la coroides. La técnica de biopsia transvítrea se realiza vía interna; tras la vitrectomía se cauteriza la zona de retina a biopsiar que se recorta con pinzas y tijeras endooculares.
También puede utilizarse para el diagnóstico el aspirado subretiniano con aguja fina por vía transvítrea (14) de la masa tumoral, cuando esté situada la lesión en el polo posterior. Puede usarse para ello una aguja de 25 G larga -la habitual de inyección retrobulbar-, unida a un sistema flexible que conecta a un jeringa de 10 cc con suero (técnica de Shields).
La paracentesis de cámara anterior se debe realizar en los casos en que haya presencia de hipopion, material amorfo o tyndall en cámara anterior, realizando cultivos microbiológicos y citología de la muestra aspirada (linfomas metastásicos) (fig. 5).
49.3.2. Diagnóstico de afectación del SNC
En el linfoma ocular asociado al SIDA, la afectación del SNC es mucho más difícil de evaluar que en el paciente inmunocompetente, por la gran variedad de afectaciones neurológicas posibles con las que hay que hacer el diagnóstico diferencial, entre las que se incluyen la toxoplasmosis cerebral, encefalitis herpética, síndrome demencia-SIDA, o las meningitis criptococica o tuberculosa
La sintomatología es muy variada. Puede presentarse como déficits neurológicos focales, cefalea o neuropatías craneales, aunque otras veces las alteraciones pueden ser muy sutiles, p.e. cambios en la personalidad.
Los hallazgos de la tomografía computerizada (TAC) aunque no son patognomónicos, están presentes en el 60-70% de los casos de linfoma primario ocular y del SNC, sobre todo si se usa doble contraste. Las lesiones encefálicas suelen ser múltiples en el linfoma primario y únicas en el metastásico, variables en tamaño, y captan contraste, pudiendo a veces ser indistinguibles de las toxoplásmicas.
La resonancia nuclear magnética (RNM) con gadolinio es la técnica de elección para detectar lesiones cerebrales subclínicas. Las lesiones típicas son blancas y radiales desde la región subependimaria de los ventrículos.
La punción lumbar (PL) muestra células tumorales en el 25% de los casos (fig. 6).
La RNM y la PL, se deben realizar en todos los pacientes con sospecha de linfoma ocular, ya que la demostración de lesiones cerebrales ayuda al diagnóstico y puede cambiar la pauta de tratamiento y el pronóstico.
49.3.3. Despistaje de un linfoma sistémico
Una de las características distintivas del linfoma asociado al SIDA es la amplia extensión de la enfermedad en el momento de su presentación. Aunque los lugares más comunes de afectación del linfoma son el SNC (20-32%), el tracto gastrointestinal (26%), la médula ósea (25%) y el hígado (12%) (fig. 7), virtualmente cualquier parte del cuerpo puede estar afectada (1).
La presentación inicial de un linfoma sistémico en un enfermo con SIDA puede ser un linfoma intraocular. Así pues, ante la sospecha de linfoma ocular se recomienda realizar pruebas para despistar afectación sistémica (tabla 2).
49.4. PRONÓSTICO
El linfoma primario ocular y del SNC es una enfermedad letal. Sin tratamiento, la media de vida es de 1,5 meses desde que aparecen los síntomas neurológicos. Con tratamiento, la supervivencia se puede prolongar significativamente. En pacientes inmunocompetentes, la media de vida se alarga a 35 meses. En los pocos casos de linfoma ocular asociado al SIDA publicados, la supervivencia osciló entre 8 y 20 meses.
Por su parte, el pronóstico del linfoma ocular metastásico secundario a diseminación de un linfoma sistémico depende en gran medida del grado de diseminación del tumor, además del subtipo histológico. La presencia de alguno de los siguientes factores de riesgo reduce la supervivencia media de 11 a 4 meses:
1) Afectación del SNC o de la médula ósea,
2) Deterioro del estado físico (índice de Karnofsky menor del 70%)
3) Recuento de linfocitos CD4 muy bajo (1).
49.5. TRATAMIENTO
El linfoma es un tumor radiosensible, por lo que el tratamiento se basa en la radioterapia ocular.
Si el SNC está afectado el tratamiento consiste en radioterapia craneal asociada a quimioterapia (1,15); si no lo está estos tratamientos aplicados de manera profiláctica son discutibles.
En los casos de linfoma con diseminación sistémica (fig. 8) existen diversos protocolos de quimioterapia, asociada o no a radioterapia, en función de la extensión de la afectación linfomatosa. En los enfermos con SIDA se ha propuesto utilizar dosis de citostáticos más bajas, para evitar un empeoramiento en su estado general (1).
49.6. OTROS TUMORES: MELANOMA UVEAL Y SIDA
Se han descrito casos aislados de melanoma de iris y de coroides en personas infectadas por el VIH o con SIDA (16,17) (fig. 9). No hay datos epidemiológicos suficientes para determinar si existe una incidencia mayor de la esperada de melanoma maligno en los pacientes con SIDA o si se trata de una asociación casual.
El tratamiento de elección del melanoma uveal aún no está establecido. La enucleación es la técnica más utilizada en los tumores grandes, mientras que en los demás casos existen otras posibilidades: fotocoagulación con láser, radioterapia y excisión local. En el paciente inmunocompetente, el argumento para utilizar técnicas radicales (enucleación) es el de primar el control del riesgo de metástasis frente a la conservación del ojo. En el manejo de los pacientes con SIDA hay que cuidar especialmente la calidad de vida, y están justificadas estrategias menos agresivas que en el paciente inmunocompetente, debido a su limitada esperanza de vida. Al mismo tiempo, en el enfermo con SIDA es particularmente importante obtener un estudio patológico que confirme el diagnóstico. La escisión local (fig. 9B) permite en ciertos casos cumplir con estas dos premisas y puede ser la mejor opción en estos casos.
BIBLIOGRAFÍA