COMENTARIO
Dr. Sánchez Salorio M
Instituto Gallego de Oftalmología. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. España.
Debido a nuestra incapacidad para actuar eficazmente sobre la proliferación celular intraocular mediante agentes físicos o farmacológicos, el tratamiento de la V.R.P. es necesaria y casi exclusivamente quirúrgico. El objetivo primordial de la cirugía consiste en eliminar aquellas fracciones que impiden que la retina vuelva a asentarse en su lugar natural y recupere su función. Así como en el tratamiento del D.R. la cirugía es fundamentalmente "reparadora", siendo el cierre de una herida su proceso principal en la V.R.P., el acto quirúrgico se desarrolla dentro de la racionalidad de una "operación de limpieza". Se trata de una cirugía "extirpadora". Esta limpieza y exéresis de las formaciones tisulares intraoculares responsables de la rigidez y de las tracciones vitreorretinianas obliga al cirujano a penetrar en la cavidad vítrea y a manipular directamente el vítreo y la retina. Que esto haya llegado a ser posible constituye una proeza técnica extraordinaria. La vitrectomía tal como hoy la practicamos representa la respuesta exitosa a un reto que ha puesto a prueba tanto el ingenio y la habilidad de los cirujanos como la capacidad de refinamiento y de precisión de la tecnología.
A la formación de aquellos que por su juventud o por otras razones no han vivido las vicisitudes de esa historia quizá resulte conveniente que alguien se la cuente. Transmitir esa vivencia es lo que se intenta en esta introducción que se escribe, no tanto para aumentar en el lector su nivel de erudición -objetivo por lo demás bien legítimo y plausible-, sino más bien por el convencimiento de que todo cuanto ocurre y ha ocurrido, aquí como en cualquier otra parte, sólo se entiende cabalmente cuando se conoce desde sus orígenes. La vitrectomía es ahora una maniobra técnica convencional y cotidiana con sus indicaciones más o menos bien establecidas. Pero como cualquier otra intervención es el resultado de un largo proceso mental y de un esfuerzo técnico. Vamos ahora a referir algunos de los momentos más relevantes de ese proceso.
1. La transgresión de un antiguo tabú: la vitrectomía
Hace más de un siglo (1863) inducido por una idea equivocada sobre la patogenia del desprendimiento de la retina von Graefe (1) propuso la "Perforation von abgelösten Netzhauten und Glasskörper Membranen", la discisión quirúrgica de la retina desprendida y de las membranas vítreas. Años más tarde Deutschmann (1906, 1913) (2,3), ya dentro de la doctrina de la tracción vítrea, recomendó cortar las bandas vítreas macroscópicamente visibles. Las experiencias constituyeron un rotundo fracaso y durante mucho tiempo la cavidad vítrea fue considerada por los oftalmólogos como un espacio prohibido para la acción quirúrgica. Abrir el globo ocular y manipular en su interior fue un privilegio reservado a los cirujanos del segmento anterior. La hialoides anterior era una frontera que no debía ser traspasada. Esta preocupación derivada de algunos prejuicios sobre la función del vítreo pero sobre todo de una razón instrumental: el oftalmólogo carecía de herramientas que le permitiesen ver y moverse dentro de la cavidad vítrea sin generar una iatrogenia más terrible que la debida a la propia enfermedad. Esta actividad ultraconservadora empezó a cambiar a principios de los años sesenta y resulta curioso constatar que la transgresión del tabú va a realizarse exclusivamente dentro de un nicho ecológico muy bien definido: el Bascom Palmer Eye Institute de Miami.
En 1958 David Kasner llegó al Bascom Palmer. En aquel momento era un oftalmólogo casi desconocido. Durante sus años de residente había dedicado un especial interés a la anatomía del globo ocular. Para obtener preparaciones sin vítreo cortaba el gel con tijeras, lo aspiraba y el resto que quedaba cerca de la retina lo extraía mediante una tira de papel secante al que se adhería el gel vítreo.
En los comienzos de los años sesenta la complicación más temible de la cirugía intracapsular de la catarata era todavía la pérdida de vítreo. Cuando después de extraer la catarata se rompía la hialoides anterior y salía vítreo, el cirujano cerraba la herida lo más pronto que podía para evitar que el vítreo continuase saliendo. El pánico ante la posibilidad de que se produjese una hemorragia expulsiva hacía que en la maniobra de la sutura la rapidez y la contundencia primase sobre su exactitud y delicadeza. En la mayoría de los casos el vítreo quedaba encarcerado en la herida. La urgencia se solucionaba de momento, pero la inflamación intraocular y en algunos casos el desprendimiento traccional de la retina eran el precio que se pagaba a corto y medio plazo.
Influido por su experiencia en la disección anatómica de los globos oculares enucleados en los que extraía el vítreo, Kasner pensó que el problema tenía otra solución. En el ojo abierto dejaba salir el vítreo, lo cortaba con tijeras y con una esponja de celulosa iba sacando poco a poco vítreo a través de la pupila pasándolo a la cámara anterior donde lo cortaba y extraía dejando limpia la herida que así podía ser correctamente suturada. Kasner llamó a su procedimiento "potato sack maneuver". El vítreo era extraído de su cavidad de modo parecido a como se sacan las patatas de un saco. Nadie aceptó el procedimiento. Cuando Norton recuerda esta historia dice textualmente de Kasner: "In my circle of friends, they thought he was crazy" (4).
Pero el 28 de julio de 1961 (5) sucedió algo que hizo que esa opinión empezase a cambiar. Un niño de ocho años sufrió un traumatismo perforante con gran laceración ocular. La mayoría de los oftalmólogos consultados aconsejaron la enucleación. Pero Kasner usando la esponja y las tijeras extrajo la mayor parte del vítreo opaco y suturó las heridas. El paciente conservó su ojo y consiguió una agudeza visual de 0,25. A partir de ese momento Kasner empleó su procedimiento no sólo en los traumatismos perforantes graves sino también en los casos de cirugía de catarata en los que se había perdido vítreo. Así nació la "open sky vitrectomy", la vitrectomía a cielo abierto. Se trataba sobre todo de una técnica "toilette" en la que lo más importante era la limpieza de la herida. Al eliminar la incarceración del vítreo se evitaban las tracciones sobre la retina y el cuerpo ciliar y con ello dos de las grandes complicaciones de los traumatismos perforantes: el desprendimiento de la retina y la ptisis bulbi.
Animado por sus éxitos Kasner da un paso hacia adelante: en dos casos de amiloidosis en los que la opacidad del vítreo producía una disminución importante de la visión les extirpa el vítreo con su técnica y la visión mejora. Los resultados se comunican en 1968 (6). La publicación tiene una importancia histórica: por primera vez se demostraba que un volumen importante de vítreo podía ser extraído sin daño para la retina.
Pero la vitrectomía a cielo abierto era una técnica rudimentaria. En los ojos abiertos por el traumatismo perforante o por el cirujano al que se le complicaba la extracción de una catarata podía considerarse razonable pero, en un ojo intacto, tener que abrir la cámara anterior y extraer el cristalino para acceder al vítreo constituía un tributo excesivo. Además, en la vitrectomía a cielo abierto había que trabajar con un ojo muy blando y resultaba casi imposible actuar sobre la retina. Haber resuelto ese problema es el mérito de Robert Machemer.
Machemer era un oftalmólogo alemán nacido en Münster que en 1966 llegó al Bascom Palmer para hacer durante dos años un "fellowship" en retina. Ese mismo año Norton presentó la vitrectomía a cielo abierto en la reunión anual de la Academia Americana de Oftalmología. Machemer se dio cuenta de que la vitrectomía a cielo abierto era una buena idea realizada con una técnica y un instrumental inadecuado. Ayudado por Jean Marie Parel, un ingeniero biofísico, diseñó un prototipo de aparato que de forma automática cortaba y aspiraba el vítreo al mismo tiempo que infundía suero fisiológico en el interior del ojo. La sonda penetraba en el ojo a través de la pars plana y todo el conjunto funcionaba como un sistema cerrado manteniéndose constante la presión intraocular. Así nació el primer vitrectomo:el VISC (Vitreous Infussion Suction Cutter) (7-9).
La primera vitrectomía "cerrada", vía pars plana, fue practicada por Machemer utilizando el VISC en abril de 1970. El paciente tenía una hemorragia vítrea no complicada y después de la intervención alcanzó una visión de 0,4. Ya existía una técnica adecuada para tratar quirúrgicamente las opacidades del vítreo.
Inmediatamente Norton y Machemer se dieron cuenta de que el procedimiento podía ser útil en el tratamiento del desprendimiento de la retina. Norton estaba usando la inyección intravítrea de gas para empujar la retina hacia la coroides. En algunos casos, especialmente en desgarros gigantes no lo conseguía y decidió extraer el vítreo transparente con el vitrectomo para favorecer la acción del aire. El vitrectomo ya no era solamente un instrumento adecuado para tratar las opacidades vítreas sino también el mejor medio para crear un espacio en el que pudiese actuar el aire. Pero no nació para lo que después había de ser su principal función: la remoción de las membranas epirretinianas y la eliminación de la tracción vítrea. Esa fue la obra de Robert Machemer.
En 1967 Machemer había conseguido producir en el ojo del mono un modelo experimental del desprendimiento de la retina. Pudo comprobar que cuando la retina se mantenía desprendida mucho tiempo, se presentaban alteraciones similares a las que en la clínica humana en aquel momento eran designadas como "retracción masiva del vítreo". Si la causa de que la retina no pudiese ser replicada radicaba en la retracción del vítreo parecía lógico pensar que su extirpación mediante el vitrectomo recién inventado sería el tratamiento más adecuado. Movido por esta idea Machemer operó 28 casos consecutivos en los que extrajo el vítreo con su instrumento pero fracasó en todos los casos y abandonó el intento. Pero entre tanto en los estudios histológicos de su modelo experimental Machemer había encontrado un hecho sorprendente: las células del epitelio pigmentario eran capaces de proliferar y de emigrar al espacio subretiniano y al vítreo. En la superficie de la retina se asentaban fuertemente formando membranas. Las membranas, tal como había afirmado Leber muchos años antes, eran las responsables del plegamiento de la retina. El papel patogénico que hasta ese momento se achacaba a la retracción masiva del vítreo se traspasó a la proliferación celular y a su organización en forma de membranas epirretinianas. El propio Machemer en 1975 propuso substituir el término "Massive Vitreous Retraction" entonces vigente por el de "Massive Retinal Proliferation".
Este cambio en el "proceso mental" condujo a un cambio en el "modus operandi". Hacia 1973 (4) Machemer empezó a "pelar" las membranas retinianas ("I not only removed the vitreous, but I also pilled the membranes from the surface of the retina"). Por primera vez la entidad que ahora conocemos como V.R.P. era una enfermedad operable, los éxitos se confirmaron y el procedimiento se generalizó rápidamente. En 1978 cuando Machemer deja el Bascom Palmer para ser Catedrático de Oftalmología de la Duke University diez mil vitrectomías se habían practicado ya en todo el mundo incluyendo las 850 que había realizado el propio Machemer.
La transgresión del antiguo tabú cerraba su ciclo y una nueva era se iniciaba en la historia de la Oftalmología.
2. El taponamiento interno: los gases expandibles
En 1972 (10) Edward Norton pronuncia la XXIX Jackson Memorial Lecture. Norton llevaba quince años utilizando la inyección intravítrea de aire para taponar los desgarros localizados en los cuadrantes superiores. Reconoce que al usarlo no está haciendo otra cosa que continuar la obra de Rosengren, quien fue el primero (Goteborg, Suecia, 1936) en sistematizar la técnica. Pero el aire formaba pequeñas burbujas que dificultaban la observación de la retina y además tenía un inconveniente principal: desaparecía en la cavidad vítrea antes de que la adherencia entre la retina y el epitelio pigmentario inflamado por la pexia se organizara en una cicatriz firme y duradera. Norton cuenta en su exposición que tres años antes había visitado la clínica de Miami Paul Sullivan, quien le sugirió la idea de sustituir el aire por un gas que los internistas usaban para tratar la tuberculosis pulmonar cuando colapsaban el pulmón practicando un pneumotórax. El gas era inerte, cuando se inyectaba en la cavidad pleural se expandía hasta doblar su volumen y, lo que era más importante, duraba más tiempo que el aire. Ese gas era el hexafloruro de azufre (SF6).
Norton aceptó el envite, puso a toda su gente a trabajar (Fineberg, Machemer, van Horn) y el resultado no se hizo esperar.
Lo que más impresiona todavía hoy al releer la Jackson Lecture es comprobar que todo lo que allí se dijo sigue vigente sin apenas cambios ni rectificaciones. Porque allí está ya todo: la explicación y cuantificación de la expansión del gas, las mezclas con el aire más seguras y eficaces, el comportamiento tensional, la toxicidad, la catarata subcapsular, los trucos para conseguir que no se formen burbujas múltiples.
Así entró en la cirugía de la retina el primer gas expandible: el hexafloruro de azufre (SF6). Aunque las primeras grandes indicaciones para el uso del gas expandible fueron los desgarros gigantes, los grandes desgarros superiores que presentaban el fenómeno del fishmouth en el momento de ser indentados y los desgarros posteriores, ya desde un principio se reconoció su utilidad en la por aquel entonces recién nacida vitrectomía.
En su trabajo, Norton refiere que hay casos en los que aunque el gas se inyecte en la parte superior de la cavidad vítrea y la punta de la aguja se mantenga siempre dentro de la burbuja no se puede conseguir una burbuja única o dos o tres grandes burbujas. El vítreo puede llenarse de múltiples burbujas, lo que hace que la observación de la retina resulte imposible. Por el contrario, si el vítreo ha sido extraído y reemplazado por una solución salina, las pequeñas burbujas rápidamente coalescen entre sí permitiendo una correcta oftalmoscopia. "Ésta es una de las razones -dice Norton textualmente- por la que hemos usado la vitrectomía en los casos más complicados. Libera la tracción sobre la retina y deja dentro del ojo un líquido que podemos reemplazarlo completamente llenando el ojo de gas".
Así es como nació el intercambio líquido-gas que se utilizó principalmente para favorecer la eliminación del líquido subretiniano y para tratar los desgarros producidos durante la vitrectomía. Pero en los ochenta se generalizó su uso como una maniobra rutinaria en toda vitrectomía. La inyección de gas ya no se usó para recuperar la tensión intraocular y eliminar el fluido subretiniano sino como un medio para producir un "plombage intravítreo universal". La incorporación del perfluorocarbono (C3F8) amplió el tiempo de actuación de este taponamiento ab interno. Los gases mejoraron los resultados de vitrectomía pero también fueron una prueba para la paciencia de los pacientes obligados a mantener la cabeza en posiciones antinaturales durante varios días.
3. La manzana de la discordia: el aceite de silicona
Pero el efecto taponador y estabilizador de los gases, incluso cuando se empleaban los de larga duración, no siempre resultaba definitivo. En aquellos casos en los que el pelado insuficiente de las membranas permitía la persistencia de tracciones previas o en aquellos otros en los que la reproliferación celular creaba nuevas tracciones al reabsorberse el gas la retina volvía a desprenderse. Esta complicación planteó la posibilidad de utilizar como substitutos de vítreo materiales que además de ser capaces de empujar la retina y taponar los agujeros se mantuviesen en la cavidad del vítreo por tiempo indefinido.
Y así fue como se inició una larga polémica: la del uso intravítreo del aceite de silicona.
En 1958 Stone (11) comunicó que la inyección de aceite de silicona con diferentes viscosidades en el vítreo del ojo del conejo era bien tolerada durante al menos dos años y adelantó la hipótesis de que podría ser utilizada para reponer la retina desprendida y taponar los agujeros. Pero el mérito de su utilización clínica pertenece a Cibis. Paul Anton Cibis había nacido en Silesia en 1911. Estudio Medicina en Breslau, Munich, Berlin y Heidelberg. Durante la Segunda Guerra Mundial luchó en el frente de Rusia y después fue oberartz en Heidelberg cuyo Hospital Universitario funcionaba como hospital militar. En 1949 emigró a USA llegando a ser profesor asociado en la Washington University en San Luis.
En 1962 Cibis (12) describió un procedimiento para tratar lo que en aquel momento denominaba "fibroplasia prerretiniana masiva". Basándose en estudios experimentales que argumentaban a favor de la buena tolerancia del aceite de silicona intraocular Cibis inyectaba la silicona con una jeringa en el espacio virtual existente entre las membranas epirretinianas y la retina. La presión hidráulica así producida empujaba a la retina desprendida hacia el epitelio pigmentario a la vez que al tensar la membrana ésta, por su menor elasticidad, se rompía. En aquel momento se pensaba que la clave de la tracción era la retracción masiva del vítreo y Cibis usaba la silicona para separar el vítreo de la retina y para expandir la cavidad vítrea.
También la usaba para taponar los agujeros. Para crear un espacio suficiente drenaba el líquido subretiniano. La cantidad inyectada era pequeña (2 ml), lo que hacía que la silicona se moviese libremente en el vítreo y se emulsificase fácilmente formando múltiples burbujas. Pero lo cierto era que se trataba de ojos condenados a la ceguera y que en algunos casos se conseguía cierto grado de visión. La técnica se practicaba bajo observación oftalmoscópica y su realización requería una gran habilidad. Cibis se murió en 1965 antes de disponer de grandes series de pacientes y el procedimiento fue continuado por Okun, pero pronto fue combatido desde múltiples frentes. El glaucoma, la catarata y el daño del endotelio corneal fueron descritos como complicaciones frecuentes en la técnica. Pero la clave de la discusión se centró en la toxicidad del aceite de silicona para la retina.
En diversos estudios experimentales el grupo de Boston [Lee, 1959 (13); Mukai, 1972 (14)] describió el depósito intravítreo de burbujas de silicona y la degeneración de las células ganglionares. Obnubilados por el ardor de la batalla llegaron a relacionar estos hallazgos con la abolición de las ondas del electrorretinograma sin darse cuenta de que la silicona líquida es un aislante casi perfecto de la electricidad que impediría la transmisión y registro de los potenciales retinianos aunque éstos fuesen absolutamente normales.
Los resultados funcionales eran malos, las complicaciones graves y frecuentes y no todos los cirujanos tenían la habilidad manual y el entusiasmo de Cibis. La inyección intravítrea de silicona fue declarada "políticamente incorrecta" y dejó de utilizarse en USA.
Pero hubo una persona que no se rindió ante lo que parecía ser una evidencia general. John Scott en el Servicio de Oftalmología del Adenbrooke’s Hospital de Cambridge continuó empleando el procedimiento de Cibis durante los años setenta. Scott utilizaba el oftalmoscopio binocular, algo infrecuente en Europa en aquel tiempo, y un instrumental de microcirugía diseñado por él mismo. En ojos no vitrectomizados inyectaba el aceite de silicona en la cavidad vítrea y lo dejaba allí de modo permanente.
Entre mis recuerdos oftalmológicos, uno de los más vivos y dramáticos deriva de haber asistido en Kioto en 1978 a la presentación de la comunicación "A rationale for the use of liquid silicone in retinal detachment surgery" (15). Con una impresionante seguridad en sí mismo, sin apenas presentar un tratamiento estadístico ni aceptar cualquier tipo de discusión, Scott apeló a la autoridad que le daba haber operado personalmente más de mil casos. Denunció una especie de conspiración internacional contra el aceite de silicona y al terminar su intervención se adelantó a la incredulidad de la audiencia diciendo: "I invite anyone who does not believe that massive vitreous retraction can be usefull treated to come to Cambridge and see for yourself".
Sólo un inglés de Cambridge podía retar de un modo tan explícito y provocativo al sistema establecido. Ese mismo año un colega de Scott en Cambridge, Cairns hacía algo similar en la cirugía del glaucoma al diseñar y describir la trabeculectomía. En 1978 Inglaterra todavía era diferente. El testimonio de Scott fue muy importante pero nadie nunca más volvió a utilizar su técnica porque mientras ocurría todo eso en USA las máquinas diseñadas para realizar la vitrectomía por vía pars plana se habían perfeccionado de modo extraordinario. El gran mérito de combinar los principios y las técnicas de la nueva cirugía vitreorretiniana con las ventajas que ofrecía el taponamiento interno producido por el aceite de silicona se debe a Relja Zivojnovic quien en 1981 (16) empezó a desarrollar en Rotterdam lo que con expresión afortunada designó como "the logical consequence". La vitrectomía ha había demostrado su utilidad para eliminar las tracciones manipulando el vítreo y la retina "desde dentro". La seguridad y la duración del taponamiento interno que ofrecía el aceite de silicona permitió que los cirujanos se atreviesen a realizar maniobras hasta entonces inimaginables como cortar o extirpar una parte importante de la retina.
Contra las ideas y costumbres imperantes en USA, desde el comienzo de los años ochenta muchos cirujanos europeos creyeron y practicaron "la consecuencia lógica". Siguiendo la lección de Zivojnovicz el tratamiento de casos complicados de V.R.P. mediante vitrectomía e inyección intravítrea de aceite de silicona fue practicado con éxito por John Scott en Cambridge, por Peter Leaver en Londres, por Klaus Heimann en Colonia, por Philipp Sourdille en Nantes, por Jean Haut en París, por Michel Gonrers en Lausanne, por Philipp Cleary en Dublin, por Klaus Lucke y Horst Lagra en Lübeck, por Jurgend Faulborn en Basilea, por Alfredo Domínguez en Madrid, por Alfredo Muiños y Borja Corcóstegui en Barcelona, por Carmela Capeans en Santiago de Compostela.
Ante tanta experiencia acumulada el aceite de silicona volvió a cruzar el Océano Atlántico y regresó a Norteamérica. Pero la prohibición de la FDA, el recuerdo de los argumentos y de las cicatrices surgidas en la antigua batalla y el desarrollo de los gases de larga duración dificultaron la generalización de su uso. Sólo en 1992 (17) después de ser publicados los resultados del Silicone Study Group el empleo del aceite de silicona en casos graves de V.R.P. ha conseguido ser considerado como algo más que un tratamiento en fase experimental. Pero que haya concluido la batalla legal no significa que no sigan existiendo grandes diferencias de opinión sobre las ventajas y los inconvenientes de usar gases o silicona en el taponamiento interno de los ojos vitrectomizados por V.R.P. grave.
4. Entre la lógica y la falta de evidencia. El tratamiento médico
Toda la lógica interna del tratamiento de la V.R.P. está impregnada de la racionalidad mecánica propia de la cirugía. Los verbos que se usan en su vocabulario no pueden ser más expresivos: cortar, tirar, extirpar, empujar, pegar. Las máquinas, las manos y la mente del cirujano se mueven orientadas a combatir un hecho físico: la tracción. El refinamiento de los instrumentos y la imaginación de los cirujanos han hecho posible maniobras cuyo nivel de atrevimiento y eficacia era hace bien poco tiempo inimaginable. Pero el núcleo central del problema, aquello que crea la enfermedad y que muchas veces provoca su recidiva queda completamente fuera de la influencia y de la intencionalidad del acto quirúrgico. La cascada proliferativa fibrocelular no es operable.
Hay que reconocer que todos los intentos que han sido hechos para bloquear farmacológicamente la proliferación celular en la V.R.P. humana han fracasado. No existe ningún tratamiento que por sí mismo pueda prevenir o detener la V.R.P. Pero esta evidencia no debe conducir a un nihilismo terapéutico absoluto. Pueden existir pautas terapéuticas farmacológicas que ayuden a prevenir la aparición de una V.R.P. después de operar un D.R. o de coadyuvar a la eficacia de una vitrectomía practicada para tratar una V.R.P. manifiesta.
Ciertamente la eficacia de todos estos tratamientos no está basada en la evidencia. Pero la misma dificultad metodológica que impide demostrar estadísticamente utilidad, también impide decretar la evidencia de su inutilidad. Respetando el principio esencial de toda terapéutica -primun non nocere- existe un campo abierto en el que el oftalmólogo puede intentar combatir la proliferación celular de la V.R.P. basándose en el conocimiento de la patobiología de la enfermedad, en investigaciones experimentales y también en algunos resultados, ciertamente fragmentados e insuficientes, de la experimentación clínica.
Llegados a este punto el discurso tiene que cambiar su método de exposición y su registro emocional. Porque aquí no vamos a encontrarnos grandes proezas que contar ni grandes héroes que exaltar. En lo que se refiere al tratamiento médico de la V.R.P. la experiencia del pasado poco aporta y la del presente no ofrece más que dudas y provisionalidades. Por esta razón al referirnos al tratamiento médico de la V.R.P. no intentaremos rescatar del pasado una memoria que todavía hoy resulta aleccionadora tal como hemos hecho en el tratamiento quirúrgico sino que nos limitaremos a reflexionar sobre nuestra confusión actual y sobre las posibilidades que el futuro próximo pudiera depararnos.
La situación actual resulta paradójica. Por un lado tenemos los resultados de un enorme esfuerzo investigador colectivo sobre la patobiología de la V.R.P. Sabemos ya que se trata de un fenómeno reparador aberrante mediado fundamentalmente por células. Las ciencias básicas han ido aclarando algunos aspectos de la proliferación, así como de los mecanismos que la modulan (inflamación, quimiotaxis, agentes mitógenos). Por otro lado en el arsenal terapéutico general tenemos una potente y variada munición antiinflamatoria y antiproliferativa. Pero cada vez que aplicamos esa munición en el tratamiento de la V.R.P. los resultados que obtenemos son tan escasos y tan irregulares que apenas podemos valorarlos.
Las razones que explican tan continuado fracaso son muy variadas. La principal consiste en que no conocemos con precisión la diana sobre la que debe actuar la munición. Nuestras ideas sobre la patobiología de la V.R.P. derivan en gran parte del estudio de modelos experimentales y éstos distan mucho de reproducir la complejidad de la V.R.P. humana. La segunda gran razón radica en la dificultad de obtener concentraciones suficientes de los fármacos allí donde tienen que actuar. Ambas insuficiencias sólo podrán resolverse el día que nos atrevamos a manipular en la cavidad vítrea como en su día se atrevieron a hacer David Kasner y Robert Machemer. Los que investigan, para tomar y analizar muestras que permitan conocer la bioquímica de las fases iniciales de la enfermedad; los que la tratan, para inyectar directamente los fármacos en el lugar en que deben actuar (el lector avisado podrá objetar que probablemente ni Kasner ni Machemer necesitaron la aprobación previa de un Comité de Ética para poner en práctica sus ideas. La objeción se admite como cierta, pero no invalida la opinión personal; mientras los cirujanos puedan entrar en el vítreo con la punta de su vitrectomo y los medicamentos para llegar a ese mismo lugar tengan que hacer un larguísimo rodeo, el tratamiento de la V.R.P. será casi exclusivamente quirúrgico). Pero esta frustración no debe conducirnos a un nihilismo terapéutico absoluto. Que la eficacia de una medicación no esté metodológicamente demostrada no quiere decir necesariamente que sea ineficaz. La medicina basada en la evidencia es un desideratum al que todos debemos aspirar pero mientras no se alcanza podemos -y probablemente debemos- actuar guiados por la lógica que deriva del conocimiento de la patogenia de la enfermedad y del mecanismo de acción de los agentes terapéuticos de que disponemos.
Dentro de esta situación general de provisionalidad y de falta de evidencia, el tratamiento médico de la V.R.P. puede orientarse hacia dos grandes objetivos. Uno es el de controlar la inflamación. El otro consiste en intentar inhibir directamente la proliferación celular. Vamos ahora a exponer aunque sea brevemente las posibilidades que se ofrecen en esos dos campos terapéuticos.
Una forma específica de controlar la inflamación consiste en modular la producción de aquellas citoquinas que actúan como mediadores en distintas fases del proceso inflamatorio. En la actualidad puede considerarse demostrado que tanto los monocitos-macrófagos como las células del epitelio pigmentario activadas son capaces de producir proteínas que actúan como quimioatractantes (quimioquinas). Puede aceptarse también que los niveles de dichas proteínas están significativamente elevadas en el vítreo de los ojos con V.R.P. y que al menos in vitro la producción de dichas citoquinas puede ser inhibida por los corticoides y por la ciclosporina A. La administración intravía aislada o conjunta de corticoides y/o de ciclosporina A podía por lo tanto ser considerada y de hecho en modelos experimentales (Pearson 1994, Enyedi 1996) ha demostrado su eficacia. Personalmente pensamos que la inyección intravítrea de ciclosporina en el momento actual no puede proponerse como práctica habitual, pero la eficacia y buena tolerancia de la inyección intravítrea de triamcinolona en el tratamiento de algunas formas de uveítis (A. Domínguez, J.M. Benítez del Castillo, M. Díaz Llopis) hacen razonable su uso en la prevención y tratamiento de la V.R.P. Desde hace algún tiempo en Santiago de Compostela C. Capeáns inyecta en vítreo 4 mg de triamcinolona al finalizar la cirugía de casos de D.R. con factores de riesgo evidentes para V.R.P.
En lo que se refiere a la terapéutica directamente antiproliferativa la vía de los citostáticos o antimetabólicos permanece abierta aunque no haya aportado todavía resultados concluyentes. Su empleo en el tratamiento de la V.R.P. tiene un fundamento teórico irreprochable similar al que indica su uso en oncología. Estos agentes son capaces de inhibir la proliferación interfiriendo en distintas fases del ciclo del crecimiento celular sin afectar a las células ya diferenciadas. Los fármacos más usados han sido las fluoropirimidinas (5-fluouracilo, 5-fluouridina) pero no se han incorporado a la práctica clínica habitual.
Probablemente el agente antiproliferativo más experimentado en el tratamiento de la V.R.P. humana haya sido la Daunurrobicina pero su uso no se ha extendido fuera del ámbito de la escuela de Colonia.
Pero todo parece indicar que la estrategia de la terapia antiproliferativa deba ser planteada desde la Biología molecular. El conocimiento de la transmisión de las series moleculares y de los mecanismos que condicionan la expresión de los genes permiten ya el diseño de fármacos con una afinidad específica para los substratos sobre los que actúan. La clave del asunto va a consistir en inhibir la activación de aquellos oncogenes que inician la inducción de la mitosis celular o en bloquear las proteínas que producen y a través de los cuales ejercen sus acciones. La "intoxicación" de los genes mediante oligonucleótidos antisentido o la apoptosis celular producida por inhibidores de las vías mitogénicas como puede ser la lovostatina ofrecen la posibilidad, al menos desde una perspectiva teórica, de actuar sobre el crecimiento celular con una especificidad y un refinamiento impensable en los citostáticos clásicos.
¿Cuándo llegará la solución? No lo sabemos. Pero a quien se haga esa pregunta voy a permitirme contestarle reproduciendo un diálogo que se escribió hace más de tres mil años y que a mí me gusta repetir. Está en el libro de Isaias (Oráculo sobre Edom, 21; 11-12).
"Una voz grita desde Seir:
Centinela ¿Cuánto durará la noche aún?
Y el Centinela responde:
La mañana aún ha de venir pero aún es de noche.
Si quieres saberlo, vuelve a preguntar."
¡Qué le vamos hacer! Hasta que se haga la luz no tenemos otro remedio que poner centinelas y seguir preguntando.
Bibliografía