Servicio de Oftalmología. Hospital General de Castellón. Castellón de la Plana.
(1) Doctor en Medicina y Cirugía.
(2) Licenciada en Medicina y Cirugía.
(3) Doctor en Medicina y Cirugía. Departamento de Oftalmología. Hospital Clínico Universitario de Salamanca.

A pesar de ser ampliamente aceptado que la presión intraocular (PIO) es el protagonista principal del daño sobre el nervio óptico, la existencia de glaucomas con tensión normal sugiere la participación de otros factores como la alteración de la circulación retrobulbar (1). Ésta contribuiría en el daño y/o apoptosis celular en el axón ganglionar por alteración en el flujo axonal retrógrado del nervio óptico. De esta forma, tres mecanismos básicos estarían implicados en la génesis del glaucoma. En primer lugar, el aumento de presión intraocular y compresión del nervio óptico (2); en segundo lugar, el descenso en la perfusión sanguínea por alteraciones vasculares primarias o sistémicas, explicando este extremo la asociación entre glaucoma y otras enfermedades como vasculitis, hiperlipemias o hábito tabáquico (3,4). Y por último, una hipersensibilidad anormal de las células ganglionares del nervio óptico a las deficiencias metabólicas, incrementos de PIO o alteraciones en la perfusión sanguínea del nervio óptico. Esta hipersensibilidad a factores nocivos justificaría el patrón hereditario que en ocasiones es observado en el glaucoma (5).

Actualmente la opción terapéutica, bien médica o quirúrgica, incide en la reducción de la PIO modificando la síntesis o dinámica del humor acuoso, siendo la tonometría una de las pruebas fundamentales en el seguimiento de estos pacientes (6). A este respecto, los inhibidores de la anhidrasa carbónica provocan cambios fluximétricos junto con descensos en la PIO (7-9). El empleo de betaxolol al 5% se ha relacionado con descensos en las resistencias de los vasos retrobulbares, aunque este efecto no es observado cuando se emplea beta bloqueantes no cardioselectivos (10). El clorhidrato de dorzolamida al 2% es el primer inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica que ha demostrado en ensayos clínicos la capacidad de reducir la PIO sin provocar los efectos secundarios (náuseas, mareos o fatiga) de los inhibidores de la anhidrasa carbónica administrados por vía general (11). Además de este efecto hipotensor, otros estudios sugieren un efecto vascular bien por aumento de la disponibilidad del óxido nítrico o por el incremmento de la presión parcial de CO2 en el endotelio vascular (12). El objetivo de este estudio es determinar mediante eco doppler color si el clorhidrato de dorzolamida al 2% influye en el aporte sanguíneo de la cabeza del nervio óptico en sujetos ya diagnosticados de glaucoma y por lo tanto, con una probable alteración vascular en el nervio óptico preestablecida.

Se diseñó un estudio prospectivo con objeto de analizar los datos terapéuticos generados en la práctica diaria frente al glaucoma.

Fueron creados cuatro grupos diferentes de estudio. En primer lugar, el denominado grupo control (GrupoC) destinado a cuantificar mediante fluximetría eco-doppler los parámetros que servirían de referencia en las distintas comparaciones. En segundo lugar, el «GrupoDorzo» lo integraban los pacientes diagnosticados de glaucoma primario de ángulo abierto con tratamiento exclusivo con clorhidrato de dorzolamida al 2%. El tercer grupo fue formmado por pacientes en tratamiento combinado, es decir con dorzolamida y además otro tipo de hipotensores, bien análogos de las prostaglandinas o bien beta-bloqueantes tópicos (GrupoDorzo-hipo). Por último, se englobó a aquellos pacientes que tenían otro tipo de tratamiento hipotensor, beta-bloqueantes o análogos de las prostaglandinas, que no incluyera el clorhidrato de dorzolamida al 2% (GrupoLat-tim).

Se incluyeron en el estudio ambos sexos sin límite de edad, con o sin tratamiento médico previo (sin período de lavado) y con diagnóstico de glaucoma primario de ángulo abierto. Por una posible interferencia en la interpretación de los resultados obtenidos se decidió no incluir en el estudio a los pacientes diagnosticados de retinopatía diabética o hipertensiva, degeneración mmacular asociada a la edad, degeneraciones retinianas hereditarias o congénitas, portadores de lente intraocular y glaucomas pseudoexfoliativos y pigmentarios. Se acordó la opción de exclusión si durante el estudio fuera necesario un cambio de terapia no contemplada en éste, como el empleo de otros fármacos tópicos no descritos en este trabajo, o la decisión de intervenir quirúrgicamente o de algún otro modo. En estos casos, el paciente fue retirado del grupo al que pertenecía sin considerarse las mediciones obtenidas en el análisis de los resultados.

En cuanto al período de seguimiento, se consideró «tiempo 0» a la primera vista del paciente a partir de la cual pasaría a integrar uno de los grupos del estudio. En esta primera vista, entre otras determinaciones, se realizaba una tonometría, gonioscopia y funduscopia. A su vez, se realizaba el estudio campimétrico y fluximétrico mediante eco-doppler color de ambos ojos. A las cuatro semanas, se realizaba el segundo registro ecográfico y tonométrico, entre otros exámenes, sin realizar el estudio campimétrico e inquiriendo sobre el cumplimiento y posibles efectos adversos del tratamiento. A los 3 meses de la incorporación al estudio se efectuaban de nuevo todos los registros y pruebas, incluido el estudio campimétrico, realizados en el «tiempo 0».

La administración de los inhibidores de la anhidrasa carbónica y resto de hipotensores se realizó de forma tópica y en dosificación habitual, dos instilaciones al día en el caso del clorhidrato de dorzolamida al 2% y los beta bloqueantes y una aplicación al día en el caso de los análogos de las prostaglandinas.

Durante todo el estudio se utilizó el mismo ecógrafo, Toshiba Sonolayer 140, utilizando una sonda lineal de 7,5 MHz. Todas las cuantificaciones se realizaron con el paciente en decúbito supino y elevación de la cabeza a 30°. Para evitar sesgos los registros fueron determinados por no más de dos ecografistas diferentes.

El estudio ecográfico se iniciaba con un sencillo protocolo que consistía en realizar primero una ecografía en modo B para diferenciar estructuras como el nervio óptico y cavidad vítrea. Inmediatamente después, se activaba el modo doppler color localizando los objetivos vasculares. En algunos casos, por las variaciones anatómicas personales, era necesario repetir esta operación hasta lograr la obtención de registros fluximétricos válidos. La duración de la exploración oscilaba entre 20 y 30 minutos. Los parámetros a estudio fueron la velocidad flujo sanguíneo en el pico sistólico y pico diastólico cardíaco de las arterias ciliares cortas posteriores, arteria central de la retina y arteria oftálmica. A partir de estos parámetros y mediante sencillas fórmulas matemáticas se podía determinar el índice de resistencia e índice de pulsatibilidad.

Con los resultados obtenidos en cada grupo se determinaron las diferentes medias y desviaciones estándar. Para el análisis estadístico se empleó el test Kruskall-Wallis one-way Anova con un nivel de significación estadística p<0,05.

Se recogieron y estudiaron un total de 86 registros fluximétricos distribuidos en los distintos grupos de tratamiento o control. El grupo control (GrupoC) fue integrado por 10 sujetos; 12 pacientes pertenecían al grupo glaucoma primario de ángulo abierto tratados en monoterapia con dorzolamida (GrupoDorzo); 11 pacientes diagnosticados de GPAA formaron el grupo denominado «GrupoLat-tim», cuyo tratamiento era exclusivamente beta-bloqueantes y/o análogos de la prostaglandinas; por último 10 pacientes integraron el grupo de glaucoma primario de ángulo abierto en tratamiento con dorzolamida en combinación con beta-bloqueantes o análogos de las prostaglandinas (GrupoD-hipot).

La edad media del estudio fue de 63 años (máximo: 77 años; mínimo: 45 años). Con respecto a la distribución por sexos en la muestra global, 44 registros fluximétricos correspondían a varones y 42 a mujeres. No existe diferencia significativa con respecto a la distribución por sexos y edad entre los diferentes grupos de tratamiento.

La PIO media inicial del total de los pacientes diagnosticados de GPAA fue de 25,13 ± 0,82 mm de Hg. La PIOmedia final del GrupoLat-tim fue de 18,10±1,1; en el GrupoDorzo-hipo fue de 19,02±1,13; y por último, en el GrupoDorzo fue de 19,66±1,37. No se establecieron diferencias significativas entre las PIO medias finales de los distintos grupos de tratamiento (p<0,05) con excepción del GrupoDorzo donde se registró un descenso menor de la PIO con respecto al grupo de tratamiento con análogos de las prostaglandinas y beta-bloqueantes tópicos (tabla I).

Asimismo, en el inicio del estudio se apreció una diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) en los tres parámetros fluximétricos determinados en la arteria oftálmica, arteria central de la retina y arterias ciliares cortas posteriores entre el grupo control y todos los pacientes diagnosticados de GPAA. Expresadas estas diferencias en porcentaje, la velocidad en el pico sistólico (VS) y al final de la diástole (VD) de la arteria oftálmica en los pacientes glaucomatosos sufría un descenso del 12,2% y 25,0% respectivamente, mientras que el índice de resistencia vascular (IR) en dicha arteria aumentaba un 8,3%. A su vez, los valores medios de la VS en las arterias ciliares cortas posteriores de los pacientes glaucomatosos experimentaban un descenso del 33% junto con un descenso del 50,8% en VD, incrementándose el IR vascular un 15,9% (tabla II).

Los resultados de las determinaciones con eco-doppler en los cuatro grupos del estudio, a los tres meses del inicio del tratamiento, son recogidos en la tabla III. No existen cambios hemodinámicos significativos (p=0,05 y p=0,01) en el grupo GrupoLat-tim. Si comparamos los resultados de este grupo (GrupoLat-tim) en el período final del estudio se objetiva una VS y VD significativamente inferior y un IRmás elevado a los parámetros registrados en los grupos que incluían clorhidrato de dorzolamida, bien en monoterapia (GrupoDorzo) o en terapia combinada (GrupoDorzo-hipo).

A las doce semanas del estudio en el GrupoDorzo y GrupoDorzo-hipo se registran valores de VS, VD e IRsimilares a los del grupo control (GrupoC) sin apreciarse diferencias estadísticamente significativas con p=0,05 con este último grupo. Por último, en la comparación de las mediciones obtenidas en la arteria oftálmica, central de la retina y arterias ciliares cortas posteriores, dentro del GrupoDorzo, a los tres meses del estudio se aprecia un incremento en los parámetros VS y VD con descenso del IR que era observado ya a los 30 días de tratamiento (asociación estadística p=0,1) y que se consolida a los tres meses del mismo (p<0,05).

 
Fig. 1. Comparación de los valores fluximétricos medios correspondientes a la velocidad máxima durante la sístole. Las determinaciones corresponden a los tres meses del inicio del estudio.

Respecto al empleo del eco-doppler, es destacable el carácter no invasivo y las ventajas de la no administración de contraste en el estudio de la dinámica y perfusión de las arterias examinadas. Además, es fácilmente reproducible a bajo coste, por lo que es una técnica eficiente y efectiva. Como desventaja, hay que destacar que la velocidad del flujo se calcula por los cambios de frecuencia doppler que se muestra como una onda espectral. La medida obtenida con el doppler para calcular la velocidad del flujo sanguíneo depende del ángulo conseguido entre el vector del transductor doppler y el vector correspondiente al flujo sanguíneo del vaso, de forma que se trata de una velocidad dependiente del ángulo existente. En previsión de este posible sesgo, los registros deben realizarse siguiendo unas normas sobre la colocación del paciente en la camilla y la angulación del transductor sobre el globo ocular (13).

En cuanto a los resultados obtenidos en este estudio se pone de manifiesto como el tratamiento tópico con dorzolamida provoca un descenso de la PIO al actuar sobre la síntesis de humor acuoso en el cuerpo ciliar donde bloquea el enzima anhidrasa carbónica (14). Por otro lado, se ha verificado el efecto hemodinámico que la dorzolamida, empleada como monoterapia o terapia coadyuvante, posee sobre los vasos retrobulbares. A este respecto, hace dos décadas Crick et al postularon que el daño en el nervio óptico de estos pacientes podría deberse a otros mecanismos como la alteración en el aporte sanguíneo de los vasos retrobulbares (15). Si bien existen estudios donde no se halla asociación entre defectos en la perfusión del sistema vascular periférico con glaucoma (16), en estos momentos, existe suficiente evidencia científica de la asociación entre glaucoma y alteraciones vasculares como vasoespasmos en los vasos responsables de la nutrición del nervio óptico, siendo aconsejable que los tratamientos tópicos logren un descenso de la PIO junto con un efecto hemodinámico beneficioso sobre el nervio óptico (17).

En síntesis, este estudio pone de manifiesto la capacidad hipotensora del clorhidrato de dorzolamida, como inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica, y la capacidad de incrementar la velocidad del flujo sanguíneo aportado por los vasos retrobulbares disminuyendo la resistencia vascular en pacientes diagnosticados de glaucoma primario de ángulo abierto. Estos resultados sugieren un beneficio en pacientes con patología retiniana o alteraciones del nervio óptico cuya fisiopatología sea la insuficiencia vascular.

Objetivo: Observar las variaciones de perfusión que aparecen en los vasos retrobulbares en pacientes diagnosticados de glaucoma primario de ángulo abierto y en tratamiento tópico con dorzolamida como inhibidor de la anhidrasa carbónica.

Material y métodos: Los parámetros vasculares, obtenidos mediante estudio eco-doppler oftálmico, son la velocidad máxima durante la sístole cardíaca (VS), la velocidad del flujo sanguíneo al final de la diástole (VD) e índice de resistencia vascular (IR) en la arteria oftálmica, central de la retina y arterias ciliares cortas posteriores. Se establecieron 4 grupos: a) grupo control sin enfermedades oftalmológicas —GrupoC— (n=10); b) pacientes en tratamiento con análogos de las prostaglandinas y/o beta-bloqueantes —GrupoLat-tim— (n=11); c) pacientes en tratamiento con dorzolamida junto con otro tipo de hipotensor —GrupoDorzo-hipo— (n=10); d) pacientes en monoterapia con dorzolamida —GrupoDorzo— (n=12). El seguimiento de los pacientes se efectuó al mes y a los tres meses de la inclusión en los respectivos grupos.

Resultados: En los tres grupos de tratamiento se consiguió una reducción de la presión intraocular (PIO) hasta límites considerados como normales. Se observó un descenso en la VS y VD e incremento del IR en todos los pacientes diagnosticados de glaucoma. A su vez, esta alteración se mantenía a lo largo del estudio, a pesar del control de la PIO, en los pacientes que no recibieron tratamiento con dorzolamida.

Conclusiones: Los resultados confirman por un lado, la importancia del eco-doppler oftálmico como estudio complementario en el glaucoma. En segundo lugar, se constata la alteración de perfusión del polo posterior en los pacientes diagnosticados de glaucoma. Por último, se demuestra que el clorhidrato de dorzolamida provoca una respuesta vasomotora sobre los vasos retrobulbares que sugiere un efecto beneficioso en este tipo de pacientes.

Clorhidrato de dorzolamida, glaucoma, eco-doppler.

Purpose: To observe the optic nervehead circulation changes in diagnosed primary open angle glaucoma patients with topical dorzolamide treatment.

Methods: The vascular parameters (sistolic velocity blood flow, diastolic velocity blood flow and resistance index of the arteries) were study with eco-doppler flowmetry. Four groups were design; a) a control group without ophthalmology ilness —GrupoC—; b) patients with beta-blockers and/or prostaglandin analogies —GrupoLat-tim—; c) patients in treatment with dorzolamide and other hipotensive iop —GrupoDorzo-Hipo—; d) patients in monotherapy with dorzolamide. The follow-ship was verificate to one month and in a second time to three months.

Results: In the three pathological groups the different hipotensor treatment was succesful to reduce the iop. In all patients the three vascular parameters observed were anormally in comparation with control group. These alterations were verificated along the study with exception of the two groups with dorzolamide in the treatment.

Conclusions: The eco-doppler flowmetry was a perfect complement study in this type of patients. Second, this prospective study verificates a vascular alterations in the glaucoma. Third, all patients with dorzolamide’s topical treatments suffer a normalitation of the velocity in the diastolic or sistolic blood flow and resistance index. These results suggest that topical dorzolamide induces a vascular effect that may be profit in vascular illness characterized by vascular insufficiency.

Dorzolamide clorhidrate, eco-doppler flowmetry, glaucoma.

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