ACTUALIZACIONES TECNOLÓGICAS EN OFTALMOLOGÍA


Tratamiento del melanoma uveal

CAJIGAL MORALES C1, ENCINAS MARTÍN JL1, ARGAYA AMIGO J2

Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid.
(1) Doctor en Medicina.
(2) Licenciado en Medicina.


Los melanomas y los nevus del tracto uveal se producen con la misma frecuencia en ambos ojos. Algunas veces los nevus son bilaterales mientras que los melanomas uveales malignos bilaterales son extremadamente raros. Aunque normalmente el melanoma uveal se presenta como una lesión solitaria, ocasionalmente se han observado melanomas uveales multicéntricos en un ojo (37).

Los tumores melanocíticos del tracto uveal se han clasificado en varios tipos citológicos. La clasificación de los nevus tiene poco significado clínico, sin embargo, la clasificación citológica del melanoma uveal es un factor pronóstico importante (37).

 

MELANOMA UVEAL ANTERIOR (IRIS-CUERPO CILIAR)

Epidemiología (38)

El melanoma de iris es una tumoración maligna que se forma a partir de los melanocitos del estroma del iris. Con frecuencia invade cuerpo ciliar.

La mayoría de los autores señalan una frecuencia de 0,03 a 0,9% de una población de 100.000 habitantes. Los nevus y los melanomas malignos de iris son los tumores primitivos más frecuentes del iris representado del 49% al 72% según las distintas estadísticas. El melanoma de iris representa del 3 al 12% de los melanomas malignos uveales. Es menos frecuente que el melanoma de coroides, en una proporción de 1/15.

Su localización es más frecuente en los cuadrantes inferiores; el 40% de los melanomas afectan al ángulo camerular mientras que los nevus lo hacen en el 17% de los casos. No tiene preferencia de sexo. Es más frecuente en la raza blanca y en iris claros. La edad media de aparición es de 35 años, unos 10 años antes que los melanomas de úvea posterior. Tiene una capacidad metastásica baja. Estudios epidemiológicos sugieren la influencia de la luz solar en su aparición.

Con frecuencia, el melanoma de iris se origina a partir de lesiones névicas benignas que en un momento determinado inician el crecimiento.

  

Formas de presentación (38)

Melanoma de iris circunscrito

En términos generales, toda lesión melánica de iris con una elevación superior a 1 mm y una base igual o superior a 5 mm es sospechosa de melanoma de iris.

Clínica

Se presenta como una lesión melánica de forma nodular, bien delimitada, situada en la superficie del iris. En ocasiones se acompaña de lesiones satélites en los márgenes del tumor o en sus cercanías. La uniformidad de los bordes es variable. El color puede oscilar desde una tonalidad marrón-negro hasta formas sin pigmentación (melanoma amelanótico).

Presenta vascularización propia, difícil de visualizar en las formas muy pigmentadas y fácil en las tumoraciones amelanóticas.

Con frecuencia genera deformación pupilar con ectopia del epitelio pigmentado.

Puede localizarse en los márgenes pupilares, iris medio y, con mayor frecuencia, en la raíz del iris afectando a la malla trabecular y cuerpo ciliar

El 80% de los melanomas de iris se sitúan en los cuadrantes inferiores (fig. 1).


Fig. 1.

  

Repercusión sobre estructuras vecinas (fig. 2)


Fig. 2.

  

Melanoma difuso

Es menos frecuente que el circunscrito. Clínicamente se presenta como un engrosamiento difuso de la superficie del iris que pierde su arquitectura normal, borrándose sus criptas.

La formación del melanoma difuso puede presentar distintos patrones de evolución. En ocasiones el tumor inicialmente está constituido por una masa única a partir de la cual se desprenden células que se dispersan por la superficie del iris configurando una siembra que origina una tumoración de distribución difusa, que puede afectar a toda su superficie o adoptar una distribución en sector. Otras veces el tumor crece primitivamente de forma difusa, uniformemente por toda la superficie del iris.

  

Pronóstico (38)

El potencial metastásico de los melanomas de iris es bajo situándose en un 3% de los casos a los 5 años. Son factores de empeoramiento pronóstico:

El tipo celular predominante en el tumor es un indicativo de la probabilidad metastásica. Los fusiformes A no producen metástasis comportándose como lesiones benignas si bien pueden presentar recurrencias post-quirúrgicas e invadir estructuras vecinas.

  

Diagnóstico (38)

El diagnóstico del melanoma de iris se realiza mediante:

  

Diagnóstico diferencial (38)

En los melanomas circunscritos debemos establecer el diagnóstico diferencial fundamentalmente con (tabla 1):

1) Quiste de iris.

2) Nevus de iris: el diagnóstico diferencial entre el nevus y el melanoma de iris es, en ocasiones, muy difícil; de hecho, el melanoma puede crecer a partir de nevus preexistentes que evolucionan hacia la malignidad en un momento determinado. Son signos de sospecha de malignización:

3) Leiomioma de iris.

4) Metástasis de iris.

5) Cuerpo extraño en iris.

6) Meduloepitelioma de cuerpo ciliar que invade iris.

7) Xantogranuloma juvenil de iris.

En los melanomas difusos debemos establecer el diagnóstico diferencial fundamentalmente con:

1) Heterocromía congénita de iris.

2) Siderosis y Hemosiderosis.

3) Glaucoma pigmentario.

  

Tratamiento del melanoma de iris-cuerpo ciliar (1,38,50)

La estrategia terapéutica debe establecerse de forma individualizada valorando varios factores: evolución, tamaño y localización del tumor; situación anatómica del globo ocular, agudeza visual, edad y estado general del paciente. Su estudio determinara la elección de la pauta a seguir:

1. Observación.

2. Resección quirúrgica.

3. Radioterapia.

4. Enucleación.

  

1. Observación

La presencia de una lesión melanocítica en el iris no presupone necesariamente malignidad; sin embargo, son numerosos los melanomas de iris que crecen a partir de una lesión melanocítica que ha cursado durante muchos años de manera quiescente y que, en un momento determinado, experimenta la transformación.

Los criterios de riesgo que apoyan la trasformación de una lesión névica de iris e indican la decisión terapéutica son:

Los criterios señalados poseen valor decisorio individualmente si bien es necesario correlacionarlos con otros factores variables en cada caso.

La presencia de una hipertensión no controlable con medicación no permite retrasar el tratamiento de la tumoración ante el peligro de que se produzca una atrofia papilar glaucomatosa; la cirugía filtrante antiglaucomatosa realizada en presencia de un melanoma de iris se ha mostrado causante de diseminación celular a través de la herida quirúrgica estando por tanto contraindicada.

  

2. Resección quirúrgica

• Iridectomía

Es la técnica de elección en los tumores situados en la proximidad del esfínter o en iris medio. La técnica quirúrgica de iridectomía simple en el melanoma de iris comprende:

1.º Incisión esclero-limbal con abordaje de la tumoración.

2.º Escisión con tijera respetando 2-3 mm de tejido peritumoral, macroscópicamente sano.

3.º Sutura de la iridectomía con Nylon de 9/0.

• Iridociclectomía

Es la técnica quirúrgica de aplicación más frecuente en la resección de melanomas de iris-cuerpo ciliar. Se realiza la extirpación de masa tumoral con un margen de tejido sano perilesional no inferior a 2 mm. No está indicado en tumores que afecten a más de 1/4 de la superficie del iris.

Las indicaciones de la iridociclectomía deben estar supeditadas igualmente al estado general del paciente, presencia de metástasis y existencia de siembra tumoral en otras zonas del iris.

Técnica quirúrgica

Se realiza fotocoagulación retiniana en el cuadrante correspondiente a la lesión con tres barreras de impactos de láser en la retina periférica, 15 días antes de la intervención; la fotocoagulación disminuye el riesgo de complicaciones de retina en el postoperatorio y la existencia de una buena lesión cicatrizal impide el desprendimiento de retina en aquellos casos en los que la incisión quirúrgica sea muy posterior llegando incluso a afectarla directamente (figs. 3 y 4).


Fig. 3. Melanoma de iris-cuerpo ciliar. A la Drcha. post-tratamiento quirúrgico.


Fig. 4. Melanoma de iris-cuerpo ciliar. A la Dcha. post-tratamiento quirúrgico.

1.º Intervención bajo anestesia general con hipotensión controlada durante la excisión del tumor.

2.º Se realiza disección conjuntival en el cuadrante o cuadrantes correspondientes a la lesión.

3.º Aislamiento y anclaje con sutura de los músculos rectos para tracción y sujeción del globo ocular.

4.º Exposición escleral y transiluminación de la lesión en los casos de afectación de cuerpo ciliar; la transiluminación se realiza situando la luz directamente sobre la esclera en el lado opuesto a la localización del tumor o bien a través de la pupila. Una vez lograda la imagen tumoral se realiza un marcado de la periferia del tumor con lapicero o puntos de diatermia.

5.º Incisión escleral de forma rectangular, con base en limbo y profundidad de 2/3 del espesor escleral. Se realiza disección roma del colgajo escleral superficial mediante escarificador hasta el limbo esclerocorneal.

6.º Transiluminación del plano profundo de esclera rechazando el colgajo superficial y marcando con lapicero o diatermia el contorno del tumor sobre el plano profundo.

7.º Se realiza incisión sobre este plano profundo conservando un margen de 2 mm del mismo respecto a la incisión de superficie.

8.º Fotocoagulación del tejido uveal peritumoral con dosis altas que provoquen su cauterización en dos o tres barreras.

9.º Incisión uveal con tijera de Vannas respetando un margen de 3-4 mm peritumorales y siguiendo la línea de impactos de láser más alejada de la masa tumoral.

10.º Sutura con Nylon monofilamento.

Complicaciones intraoperatorias

1. Hemorragia

La incidencia de hemorragia intraoperatoria varía dependiendo del tamaño y localización del tumor; los tumores con gran afectación del cuerpo ciliar y localización posterior exhiben una frecuencia de sangrado superior; los casos con antecedentes de hipertensión ocular no controlada o iritis presentan igualmente mayor incidencia de hemorragias perquirúrgicas.

La prevención y tratamiento de la hemorragia intraoperatoria se realiza respetando los siguientes pasos:

2. Pérdida de vítreo

Es excepcional en aquellos casos en los que el límite posterior de tumor se localiza en el ángulo camerular o en la zona anterior de cuerpo ciliar. Los tumores que afectan a la zona posterior del cuerpo ciliar o que son muy extensos ofrecen una incidencia mayor de pérdida de vítreo. En las tumoraciones con afectación de un cuadrante o más del cuerpo ciliar es aconsejable realizar vitrectomía total previa a la resección quirúrgica.

3. Catarata

La lesión directa del cristalino durante el acto quirúrgico es excepcional. Si esto ocurre se realizará facoemulsificación en el mismo acto.

La tabla 2 refleja las complicaciones postoperatorias más frecuentes.

• Escisión en bloque

A pesar de que iridociclectomía con disección lamelar para excisión de melanomas de iris cuerpo ciliar ha demostrado un comportamiento excelente en cuanto a resultados a largo plazo, muchos autores prefieren realizar la exéresis tumoral mediante técnicas de excisión en bloque del tumor junto al espesor total de la esclera subyacente.

La ventaja de la escisión en bloque viene dada por la eliminación de toda posibilidad de permanencia tumoral en la esclera; el inconveniente es la necesidad de utilizar un injerto tectónico con los problemas de rechazo inmunológico propios de cualquier transplante.

Indicaciones

— Tumores con invasión escleral y extensión escleral no superior a tres horas (fig. 5).


Fig. 5. Melanoma iris-cuerpo ciliar con extensión extraescleral. A la Dcha. post-cirugía.

  

3. Radioterapia

La radioterapia ha sido utilizada ampliamente en el tratamiento de tumores de úvea posterior, tanto en forma de radioterapia externa como de braquiterapia. Sin embargo, en los tumores de úvea anterior su aplicación se ha visto restringida por las frecuentes complicaciones observadas en estructura vecinas: cristalino, cornea, retina y úvea circundante a la tumoración.

Indicaciones

Deben de quedar restringidas a los casos en los que no exista otra alternativa terapéutica, es decir:

Resultados

Los resultados de supervivencia observados en el tratamiento del melanoma de iris-cuerpo ciliar con braquiterapia I-125 se sitúan en el 90-100%, a los 5 años de tratamiento, según las distintas estadísticas. Se registra recurrencia tumoral en el 7% de los casos y presencia de catarata en el 40% dentro del primer año de tratamiento. Otras complicaciones son: queratopatía en la vecindad de la zona tratada (21%) en forma de epiteliopatía, abrasión o edema corneal; neovascularización de iris (7%) e hiphema (14%) Los pacientes con neovascularización de iris evolucionan desfavorablemente hacia glaucoma neovascular siendo indicación de enucleación ulterior en la mayoría de los casos.

Braquiterapia complementaria a la resección quirúrgica

La braquiterapia complementaria tiene un interés especial como tratamiento complementario de restos tumorales post-iridociclectomía. El melanoma de iris-cuerpo-ciliar puede presentar márgenes mal definidos y no visibles macroscópicamente que originan resecciones quirúrgicas incompletas aun realizando una incisión que supere el borde tumoral en 2-3 mm. La utilización de dosis de braquiterapia inferiores a las empleadas en tumores de mayor altura disminuye notablemente los riesgos de yatrogenia radioinducida.

  

4. Enucleación

Indicaciones

Actualmente, la enucleación es una técnica de tratamiento excepcional en melanomas de iris cuerpo ciliar, no llegando al 2% como primer tratamiento y no superando el 8% en los tumores sometidos a tratamientos conservadores fracasados.

  

MELANOMA UVEAL POSTERIOR (COROIDES)

Epidemiología

El melanoma de coroides es el tumor intraocular primario más frecuente en adultos, constituyendo aproximadamente el 75% de los tumores intraoculares, y está formado por melanocitos uveales (2,9,11,12,26).

Estos tumores amenazan tanto la visión como la vida, con una mortalidad a los 5 años entre el 10% y el 30%, debido a metástasis sistémicas, dependiendo del tamaño del tumor (12).

La mayoría de los melanomas uveales posteriores se diagnostican en pacientes mayores de 50 años mientras que los de iris se diagnostican en pacientes más jóvenes (16).

Los tumores melanocíticos de coroides tienen una mayor predisposición a ocurrir en blancos (16,38).

Parece tener una ligera predilección por los varones (16,38). Sin embargo, en el rango de edad entre 20 y 39 años existe una predilección por las mujeres (38).

Existen una serie de factores de riesgo locales y generales en el huésped que pueden predisponer al desarrollo de un melanoma uveal: nevus uveal, melanocitosis congénita, síndrome de nevus displásico, neurofibromatosis, factores genéticos, factores hormonales, inmunocompetencia, color del iris. También se han implicado varios factores de riesgo ambientales en la patogénesis del melanoma uveal, de ellos el más importante es la exposición a la luz solar (16,38).

  

Clínica

Los pacientes que presentan un melanoma uveal pueden ser asintomáticos o presentar una gran variedad de síntomas y signos dependiendo de su patrón de crecimiento y de sus efectos sobre las estructuras oculares adyacentes (39).

Algunos pacientes presentan un defecto campimétrico, miodesopsias o fotopsias, síntomas similares a los del desprendimiento de retina. Cuando el tumor o el líquido sub-retiniano se extienden hacia la región subfoveal, el paciente presenta una pérdida de visión indolora (39).

Al igual que los melanomas de cuerpo ciliar, los melanomas de coroides presentan varios patrones de crecimiento, diferentes grados de pigmentación (desde la ausencia de pigmentación: amelánico, hasta muy pigmentado) y producen efectos diferentes sobre las estructuras adyacentes (39).

Aunque existe una variación considerable en cada caso, un melanoma coroideo pequeño se presenta como un engrosamiento de la coroides, nodular, pigmentado y bien delimitado. Al crecer, algunos tumores rompen la membrana de Bruch adoptando una configuración «en champiñón» (39).

Un melanoma difuso crece como un engrosamiento extenso de la coroides, no muy elevado. En este sentido puede recordar a una metástasis coroidea. Al contrario del melanoma nodular, puede ser difícil de reconocer oftalmoscópicamente. Un melanoma de coroides difuso produce típicamente un desprendimiento seroso de retina sensorial más extenso que un melanoma nodular. Los tumores difusos tienden a presentar características citológicas más malignas, con frecuencia presentan extensión extraescleral y peor pronóstico sistémico. Al contrario del melanoma nodular, tiene tendencia a invadir la cabeza del nervio óptico y a extenderse posteriormente hacia la porción retrolaminar del nervio óptico (39).

  

Diagnóstico

A diferencia de la mayoría de los tumores, el diagnóstico inicial de melanoma de coroides no se basa en el estudio histopatológico debido a: la dificultad para obtener una muestra de tejido, el riesgo para la visión asociado con la biopsia, el riesgo teórico de diseminación del tumor asociado con la manipulación del ojo durante la biopsia intraocular y al hecho de que el examen oftalmológico cuidadoso combinado con tests auxiliares no invasivos como la ecografía ocular A-B, tienen una fiabilidad diagnóstica alta (99,6%), al menos para los tumores grandes (4, 26).

Para realizar el diagnóstico de un melanoma de coroides disponemos de los siguientes procedimientos (3,4,36,41):

  

Diagnóstico diferencial

Los problemas relacionados con el diagnóstico clínico del melanoma uveal posterior podemos dividirlos en 2 categorías:

1) Melanomas no sospechados: aproximadamente el 10% de los melanomas uveales posteriores no se detectan clínicamente por estar enmascarados por otras condiciones oculares.

2) Pseudomelanomas: se denominan así a las lesiones, benignas o malignas, que simulan un melanoma uveal posterior (39,40). En los centros de oncología ocular la incidencia de falsos-positivos de melanoma (pseudomelanoma) de coroides es menor del 6% (4).

  

Pronóstico

A lo largo de la historia, ha habido cierto número de factores que se han correlacionado patológica y clínicamente con el pronóstico vital en pacientes que presentan un melanoma uveal posterior. Estos factores de riesgo han ido variando en diversos estudios: edad del paciente (los pacientes menores de 60 años tienen mejor pronóstico), tipo celular (las lesiones de células fusiformes tienen el pronóstico mejor mientras que las de células epitelioides tienen el peor: la mortalidad a los 5 años es del 5-10% en los tumores de células fusiformes mientras que aumenta hasta el 40-50% en los tumores mixtos o epitelioides) (14), actividad mitótica (el aumento de la actividad mitótica implica un pronóstico peor), pigmentación (los tumores con una pigmentación intensa tienen un pronóstico peor, sobre todo si se asocian con una rotura de la membrana de Bruch) (32), infiltración escleral por las células tumorales, localización del tumor, localización del borde anterior del tumor, diámetro tumoral mayor en contacto con la esclera, altura tumoral, integridad de la membrana de Bruch, invasión del nervio óptico (2,32,38).

Las metástasis del melanoma de iris son relativamente raras, mientras que las metástasis de los melanomas de coroides y cuerpo ciliar son mucho más frecuentes. Al menos el 30% de los pacientes con melanoma uveal posterior mueren de enfermedad metastásica a pesar del éxito del tratamiento (38).

El melanoma maligno de la úvea tiene una propensión, poco frecuente, a metastatizar en el hígado: cuando un melanoma coroideo primario metastatiza, en el 60% de los casos lo hace en el hígado como manifestación primaria de la enfermedad metastásica, en muchas ocasiones es el único órgano afectado. La segunda localización, en cuanto a frecuencia de metástasis, es el pulmón. Otras localizaciones metastásicas son el hueso, riñón y cerebro (3,36,38,42,45).

Una vez que se producen las metástasis, el pronóstico de vida es malo (la supervivencia media después de producirse metástasis hepáticas es de 2-4 meses), por eso, el objetivo debe ser tratar el melanoma de coroides mientras esté confinado en el globo ocular (3,16).

Es posible que algunos pacientes con melanoma uveal primario tengan metástasis a distancia antes de la detección clínica del melanoma uveal, pero los tests disponibles no son lo bastante sensibles como para detectar el foco metastásico. Es posible que las metástasis hepáticas subclínicas pudieran quedarse en un estado de inactividad durante muchos años, manteniéndose así gracias a los factores de defensa del huésped. Algunas publicaciones sugieren que tales células tumorales inactivas pueden activarse debido a una cirugía abdominal, inflamación del hígado, toxinas del hígado o trauma. El nivel sérico de glutamil transpeptidasa es el test sanguíneo más sensible para la detección de metástasis hepáticas. El T.A.C. y la R.N.M. pueden ser útiles en la detección precoz de metástasis hepáticas. La aplicación de técnicas de anticuerpos monoclonales puede tener un papel en el futuro para determinar la extensión metastásica de un paciente con melanoma uveal (36,38,42).

  

Tratamiento del melanoma uveal posterior (coroides)

Tratamiento conservador

El objetivo del tratamiento conservador del melanoma de coroides es controlar el tumor, conservar el ojo y preservar la visión tanto como sea posible cuando esto pueda conseguirse sin atentar contra su salud y supervivencia. Las técnicas conservadoras actuales incluyen: la observación periódica, termoterapia transpupilar, irradiación con placa/hilos radiactivos (braquiterapia) o partículas cargadas y resección local (3,5,42,44).

1) Observación periódica

Son necesarios criterios para identificar aquellos pacientes que deberían ser observados sin intervención. No está claro en qué momento de su evolución un melanoma de coroides desarrolla la capacidad de metastatizar, ya que no hay datos clínicos o de laboratorio que lo correlacionen con su desarrollo (3,5).

La elección del tratamiento en pacientes con melanomas coroideos pequeños está basada en la proporción riesgo-beneficio (3).

Un conocimiento de la relación entre el volumen de un tumor y la probabilidad de estar formado por un tipo celular agresivo es interesante para el manejo del melanoma coroideo maligno. Con frecuencia, los tumores pequeños se manejan simplemente mediante observación debido a que la mayoría de ellos están formados por células fusiformes que crecen lentamente. Los tumores grandes probablemente contienen células epitelioides de crecimiento rápido y tienen una probabilidad mayor de metastatizar o de presentar una extensión extraocular por lo que estos tumores tradicionalmente se han tratado mediante la enucleación del ojo afectado (7).

Hace unos años algunos expertos comenzaron a recomendar la observación periódica como método adecuado para manejar determinados melanomas de la úvea posterior, sin que esto aumentara de manera significativa la mortalidad relacionada con el tumor (36,42). Una vez que entran en su fase de crecimiento, los tumores pequeños crecen rápidamente y los estudios patológicos han demostrado que esto está correlacionado con un pronóstico peor, por lo tanto dichos tumores deberían ser tratados una vez que comienzan a crecer (3).

La observación periódica se recomendó primariamente para ciertos tumores melanocíticos pequeños (< 3 mm de altura y < 10 mm de diámetro) y medianos (entre 3-5 mm de altura y/o entre 10-15 mm de diámetro) que presumiblemente eran melanomas pero poseían características de inactivos. En ocasiones, es preferible la observación de tumores pequeños, cuestionablemente activos, ya que muchos métodos de tratamiento de melanomas uveales posteriores están asociados con una pérdida de visión secundaria al propio tratamiento. Actualmente, parece adecuado no realizar ningún tratamiento hasta que se observe algún signo oftalmoscópico de actividad tumoral o bien un crecimiento activo de la lesión (2-4,35,36,42,45).

Otras indicaciones serían: cuando estos melanomas pequeños o medianos se presentan en pacientes mayores (> 65 años) o seriamente enfermos, incluso aunque el tumor tenga signos de que crece lentamente o bien, cuando se localizan en el único ojo útil del paciente, incluso con signos de crecimiento lento (2,36,42).

Debido a que el crecimiento de la mayoría de los tumores melanocíticos uveales es muy lento, normalmente es necesario ver al paciente con un intervalo de 4-6 meses. Si se observa crecimiento tumoral, debemos realizar alguno de los tratamientos disponibles (36).

El seguimiento a largo plazo ayudará a determinar si la observación simple de los tumores pequeños aumenta las probabilidades de metástasis. Si la observación simple de tumores pequeños estuviera asociada con la disminución de la supervivencia, se emplearía el tratamiento precoz con mayor frecuencia (36, 42). Es probable que los estudios futuros nos enseñen más características clínicas que predigan el crecimiento de lesiones melanocíticas pequeñas de la úvea posterior, lo cual nos facilitará la decisión en relación con qué lesiones debemos o no tratar precozmente (fig. 6).


Fig. 6. Melanoma pequeño: observación.

2) Termoterapia transpupilar

La termoterapia transpupilar es un método innovador de tratamiento conservador para ciertos melanomas de coroides de tamaño pequeño-mediano (fig. 7). Esta técnica utiliza como fuente de calor un láser diodo para emitir radiación infra-roja (810 nm), a través de la pupila dilatada del paciente, hacia un tumor intraocular. El aumento subsecuente de la temperatura, por encima de 45ºC, en el tumor tiene un efecto citotóxico directo (inhibiendo los mecanismos de reparación del DNA), además de un efecto isquémico indirecto (debido a la obstrucción vascular en el tumor), que induce una necrosis de las células tumorales (13,21,28,46).


Fig. 7. Melanomas de coroides susceptibles de tratamiento mediante termoterapia transpupilar.

La elección de la radiación infra-roja en esta técnica está basada en que, después de diferentes estudios se comprobó que, la penetración de la termoterapia transpupilar es óptima cuando utilizamos una longitud de onda entre 700 y 900 nm que corresponde a la radiación infra-roja, la cual además de conseguir una penetración tumoral alta (4-4,5 mm) presenta una absorción baja por los medios oculares transparentes (5%) (13,21,22,28,44,47).

Los primeros estudios clínicos utilizando la termoterapia transpupilar en el tratamiento del melanoma de coroides los realizaron Overgaard y sus colaboradores en 1987 e investigaron su efecto de manera adjunta con el tratamiento mediante Rutenio-106 (21). Oosterhuis y sus colaboradores, en 1995, publicaron su experiencia sobre la seguridad y eficacia de la termoterapia transpupilar en el melanoma coroideo humano, como tratamiento primario y como tratamiento coadyuvante con una placa de radioterapia (Ru-106) (44,47). Shields y sus colaboradores, en 1996, publicaron los resultados en 17 pacientes tratados únicamente con termoterapia transpupilar. Clínicamente, la mayoría de los tumores tenían un aspecto plano o excavado con una esclera parcialmente visible, oscurecida por la dispersión de pigmento, fibrosis y edema de la retina (21,44,47). En 1998, Shields y sus colaboradores explicaron sus hallazgos en un grupo mayor, de 100 pacientes consecutivos que presentaban un melanoma de coroides y fueron tratados mediante termoterapia transpupilar, con un período medio de seguimiento de 14 meses, consiguiendo el control tumoral en el 94% de los pacientes (47).

A. Indicaciones del tratamiento

La termoterapia transpupilar no está indicada en:

B. Técnica de tratamiento

Para realizar el tratamiento se utiliza un láser diodo infra-rojo, con una longitud de onda de 810 nm, un diámetro del impacto ajustable para 0,8, 1,2, 2 y 3 mm. El sistema de emisión puede adaptarse a la lámpara de hendidura o al microscopio quirúrgico y se aplica a través de la pupila dilatada mediante una lente panfunduscópica o una lente de Mainster estándar. Antes de la aplicación del tratamiento se aplica un colirio anestésico (21,46-48).

El tumor se trata mediante impactos superpuestos sobre la superficie tumoral incluyendo aproximadamente 1 mm alrededor del margen tumoral. La potencia necesaria depende de la pigmentación del tumor: la ausencia de pigmentación de los tumores amelánicos aumenta la penetración de la radiación infra-roja en el tejido pero disminuye la cantidad de radiación convertida en calor. La potencia media requerida para el tratamiento de melanomas amelánicos es un 15% mayor que la requerida en tumores pigmentados (21,22,44,46,47).

Se comienza el tratamiento con una potencia relativamente baja (250-300 mW) aumentándola poco a poco hasta que el edema hace que la superficie tumoral adquiera una coloración blanco-grisácea durante el período de exposición. El tiempo de exposición no debe ser inferior a 1 minuto ya que se necesitan 40 segundos para alcanzar una temperatura a nivel de subcoagulación (21, 22).

El tratamiento se aplica de forma confluente sobre toda la superficie tumoral incluyendo el margen ya que la circulación coroidea puede disipar algo el calor en el borde del tumor. Las sesiones de tratamiento se repiten hasta conseguir una remisión completa del tumor (44,47,48) (fig. 8).


Fig. 8. Post-TTT inmediata.

C. Objetivo del tratamiento

El objetivo del tratamiento es producir la regresión del tumor definida por: 1) una cicatriz corio-retiniana, de aspecto plano, sin signos de actividad en el examen oftalmoscópico (13,22,46-48) y 2) una disminución de la altura tumoral Ž 0,5 mm en la ecografía ocular, con respecto a la exploración inicial. Otros hallazgos observados, aunque si se presentan de manera aislada no indican una remisión tumoral son: una reabsorción del líquido sub-retiniano, si existía previamente al tratamiento (aunque inicialmente puede aumentar) (28,47), un aumento de la reflectividad interna en la ecografía A-B (34) y una hipofluorescencia precoz y tardía en la A.F.G., en la zona tratada (36,41,42).

Los cambios histopatológicos tras la termoterapia transpupilar incluyen: necrosis isquémica, hemorragia, infiltración crónica de células inflamatorias y atrofia de la retina neurosensorial (23) (fig. 9).


Fig. 9. Melanoma pre-TTT, post-TTT inmediata y cicatriz corio-retiniana.

D. Complicaciones de la termoterapia transpupilar

Las complicaciones de la termoterapia pueden presentarse tanto en el segmento anterior como en el segmento posterior del globo ocular. Las complicaciones en el segmento anterior están relacionadas con el contacto entre el iris y/o cristalino y el haz de radiación. Como resultado pueden producirse iritis, lesión del esfínter del iris, sinequias posteriores y catarata subcapsular posterior (21,23,28,46,47).

Las complicaciones en el segmento posterior incluyen: obstrucción vascular retiniana (arterial y/o venosa), tracción y/o fibrosis retiniana, neovascularización retiniana y desprendimiento seroso de la retina. Parece que la obstrucción vascular se produce como resultado directo de la esclerosis vascular inducida por el calor. La neovascularización retiniana puede ser el resultado de la isquemia retiniana tras la esclerosis vascular y puede tratarse de manera efectiva mediante fotocoagulación con láser. La tracción retiniana puede ser visible tanto en la superficie como en la profundidad de la retina y parece ser más frecuente en tumores localizados en los cuadrantes temporales y en la región macular. Pueden observarse hemorragias retinianas pequeñas sobre el tumor durante o tras la termoterapia transpupilar (13,21,23,28,46-48).

3) Resección local

Teóricamente, el abordaje ideal para el tratamiento de un melanoma uveal posterior es retirar quirúrgicamente el tumor y salvar el ojo, especialmente si esto se consigue sin empeorar el pronóstico vital del paciente. En los últimos años, un grupo de autores ha utilizado algunos métodos para retirar tumores localizados más posteriormente, en la coroides (35,36,42,45).

Inicialmente se utilizó la técnica de esclerouveorretinovitrectomía parcial penetrante (resección de todo el espesor de la pared ocular) para extraer melanomas seleccionados. Más recientemente se utiliza una técnica de esclerouvectomía lamelar parcial, en la que se retira el tumor dejando la retina y el vítreo intactos (35,36,42,45).

La resección local de un melanoma uveal posterior ofrece varias ventajas teóricas sobre la enucleación y la radioterapia. En contraste con la enucleación, está diseñada para preservar la visión y mantener un ojo estéticamente normal. En contraste con la radioterapia, tiene menos complicaciones a largo plazo si la cirugía tiene éxito (35,45).

A. Indicaciones relativas

Actualmente, sólo los tumores periféricos más pequeños, con un diámetro basal ≤  10 mm, pueden ser resecados satisfactoriamente con la esperanza de conservar una visión buena. Probablemente en el futuro, cuando la técnica esté más desarrollada, se utilizará con mayor frecuencia en melanomas uveales posteriores (35).

Debemos considerar que los melanomas que cumplen estos criterios, en la mayoría de los casos, también pueden ser manejados mediante radioterapia. Generalmente es preferible la esclerouvectomía lamelar parcial cuando el melanoma se localiza anteriormente y tiene una base tumoral menor que la altura mientras que es preferible la radioterapia cuando el melanoma está localizado posteriormente y tiene una base tumoral mayor que la altura (36,42).

B. Técnicas quirúrgicas

1) Esclerouvectomía lamelar parcial: se realiza un «flap» escleral sobre el tumor y se retira el tumor con una capa fina adyacente de fibras esclerales con objeto de dejar intactos la retina y el vítreo (36,42,45).

2) Resección tumoral «ab interno»: esta técnica debe realizarse con extremo cuidado y por un cirujano experimentado ya que no se sabe si la rotura de la integridad tumoral mediante esta técnica podría diseminar las células tumorales. Quizás esta técnica debería utilizarse inicialmente en melanomas pequeños con bajo potencial metastásico y documentación de crecimiento, localizados lo suficientemente alejados de la fóvea como para poder realizar con seguridad una fotocoagulación alrededor de la lesión sin afectar de manera importante a la agudeza visual.

C. Complicaciones del tratamiento

En contraste con la radioterapia, que casi nunca se asocia con complicaciones inmediatas, existe cierto número de complicaciones precoces que pueden presentarse en la resección local de los melanomas uveales posteriores (35,42,45).

Las 3 complicaciones más importantes incluyen: hemorragia vítrea, catarata y desprendimiento de retina (35,36,42,45). Otras complicaciones tardías incluyen: edema macular cistoide crónico, fibrosis pre-retiniana o sub-retiniana secundaria a hemorragia, y uveítis anterior crónica, probablemente como resultado de una isquemia secundaria a la interrupción de los vasos ciliares anteriores durante la cirugía (36,42).

En la actualidad no hay evidencia de que la resección local de los melanomas uveales posteriores tenga diferencias sobre la supervivencia con respecto a la enucleación y la radioterapia (35,45).

4) Radioterapia

A. Irradiación con placas/hilos radiactivos (braquiterapia)

La enucleación del ojo afecto era, históricamente, el tratamiento de elección en el melanoma de coroides. La hipótesis (51,52), por otros rebatida (31), de que la enucleación podría promover la diseminación sistémica del tumor, alentó la práctica de otras alternativas terapéuticas.

La utilización de placas radioactivas en el tratamiento del melanoma de coroides responde a la necesidad de encontrar un arma terapéutica que permita mantener la integridad del globo ocular y, en la medida de lo posible, la función visual, como alternativa a la enucleación.

Clasificación del tamaño tumoral (COMS*) (8):

El COMS, tras más de 12 años de seguimiento, ha demostrado que la mortalidad no es mayor entre los pacientes tratados con braquiterapia con I125 y los tratados mediante enucleación (11). Algunos estudios proponen la utilización de la braquiterapia como una alternativa válida incluso en tumores grandes (29), contiguos al nervio óptico y de cuerpo ciliar.

Criterios de inclusión para el tratamiento mediante braquiterapia (COMS), en cuanto a las características del tumor (11):

En el tratamiento del melanoma de coroides se han utilizado varios isótopos: cobalto 60 (Co60), radón, yodo 125 (I125), ruthenio 106 (Ru106), iridio 192 (Ir192) (utilizado habitualmente en nuestro Centro) (15,27,33). El I125 se considera el isótopo ideal para el tratamiento de tumores intraoculares debido a que su energía media es adecuada para conseguir la destrucción del tumor, preservar, en gran medida, los tejidos adyacentes, carecer de emisiones alfa o beta y a que su penetrancia permite tratar tumores de mayor tamaño que el Ru106. Además, las semilla de I125 están comercializadas y su número puede ajustarse al tamaño del tumor y pueden ser reutilizadas (fig. 10).


Fig. 10. Placa de oro en la que, tras colocar las semillas de I125, se suturará a la esclera sobre el tumor.

La altura y el diámetro basal mayor son las medidas principales en el cálculo de la dosis de radiación a liberar sobre la lesión. Se recomienda que la placa supere en 2 mm el margen del tumor con el fin de asegurar que el tratamiento de las lindes del mismo. Esta premisa limita el tratamiento de los tumores que están en contacto, o en la vecindad del nervio óptico, a pesar de haber disponibles placas con muescas o escotaduras que se ajustan a este elemento anatómico.

Los pasos fundamentales que componen el proceso de implantación de la placa radioactiva son:

1.º Localización del tumor mediante transiluminación: tras realizar una peritomía y fijar los músculos extraoculares, necesario para exponer la esclera situada sobre el tumor, a través de una pupila dilatada, una luz fría permite visualizar los márgenes de tumor y marcarlos con un rotulador estéril o diatermia.

2.º Colocación del material radioactivo: mediante una plantilla que simula una placa radioactiva se sitúan las suturas esclerales evitando la manipulación excesiva del material radioactivo, en ocasiones puede ser necesario desinsertar un músculo extraocular para situar adecuadamente la placa. Una vez colocada la placa, podemos confirmar la colocación correcta de la placa mediante una ecografía ocular intraoperatoria.

3.º Retirada del material radioactivo: en función de la dosis calculada que debe recibir el tumor, se mantendrá la placa varios días con el paciente debidamente aislado.

La eficacia del tratamiento se evalúa mediante la exploración clínica (oftalmoscopía indirecta) combinada con la realización de retinografías y ecografías del tumor. El objetivo del tratamiento no es la reducción del tumor a una cicatriz plana (como en la termoterapia transpupilar), e incluso, no es excepcional que el tamaño del tumor pueda aumentar transitoriamente en el período inicial post-tratamiento, pero tiende a disminuir de forma notable pasados varios meses (fig. 11).


Fig. 11. Aspecto de un melanoma de coroides antes y después de ser tratado mediante braquiterapia.

La destrucción del tumor se produce por muerte celular directa y por afectación del ciclo reproductivo celular, otro mecanismo de destrucción tumoral es la afectación de su entramado vascular (27).

Los resultados visuales dependen, en gran medida, del isótopo utilizado. Más de la mitad de los pacientes que presentaban un tumor mediano y fueron tratados con I125, presentaron una pérdida considerable de visión después de 3 años del tratamiento. El 37% tienen, en el ojo tratado, una agudeza visual > 20/200 a los 5 años de tratamiento (10).

Como el COMS excluyó del tratamiento mediante braquiterapia a los tumores peripapilares debido a la dificultad para realizar el cálculo dosimétrico y a la imposibilidad de colocar una placa que comprendiera toda la superficie del tumor, no contamos con una respuesta inequívoca acerca de cuál es el tratamiento ideal para este tipo de tumores, por no poder extrapolar en este tipo de tumores los resultados del COMS.

Las complicaciones más frecuentes que pueden presentarse son: formación de catarata, retinopatía y neuropatía por radiación, hemorragia vítrea, glaucoma neovascular, necrosis escleral, diplopía, queratitis y uveítis (27).

La mortalidad en pacientes tratados con I125 no difiere de la que presentan los pacientes tratados mediante enucleación, tras un seguimiento de 12 años, ninguno de los 2 tratamientos incrementa o disminuye la mortalidad. La supervivencia a los 5 años es mayor del 80% y el 85% de los pacientes conservan el ojo a los 5 años del tratamiento. El fracaso del tratamiento conduce, en la mayoría de los casos, a la enucleación del ojo afecto (34).

B. Radiación mediante partículas cargadas

Además de la braquiterapia, la radiación externa del tumor con partículas cargadas (protones, helio, gamma-knife) ha sido ampliamente utilizada con resultados alentadores (6,17,30).

Las características físicas de las partículas cargadas permiten radiar áreas localizadas de forma uniforme, pueden ser colimadas para liberar el mayor porcentaje de ionización en un volumen determinado respetando los tejidos sanos a su alrededor. Esta técnica permite el tratamiento de tumores de mayor tamaño y en localizaciones que contraindicarían la braquiterapia (tumores yuxtapapilares, de cuerpo ciliar o con extensión extraescleral limitada) y evita la manipulación de material radiactivo por parte del cirujano. Está establecida su eficacia en comparación con el tratamiento con placas de I125.

La mayoría de los tumores muestran signos de regresión pasados los primeros 6 meses, al igual que con el tratamiento con placas de I125, en pocos tumores se consigue la reducción a una cicatriz plana. Las partículas cargadas, consiguen la destrucción del tumor por muerte directa de las células tumorales y por alteración de su entramado vascular.

La agudeza visual consecutiva al tratamiento depende, en gran medida, de la agudeza visual previa (es frecuente el desprendimiento de retina exudativo), el tamaño del tumor y su localización, aproximadamente un tercio de los pacientes tratados mantienen una visión de 20/40 o mejor a los cinco años de haber recibido el tratamiento (18).

Las complicaciones más frecuentes son: síntomas de ojo seco, catarata, retinopatía y neuropatía por radiación, hemovítreo y glaucoma neovascular.

La supervivencia, a los 5 años del tratamiento, varía entre el 70,3% y el 85% (18) según las distintas publicaciones, y es similar a la observada en pacientes tratados con braquiterapia y mejor que los pacientes tratados con enucleación. Los factores de riesgo principales que determinan una menor supervivencia son el tamaño del tumor, su localización anterior y la edad avanzada del paciente.

La probabilidad de conservar el ojo a los 5 años de haber recibido tratamiento con partículas cargadas es muy alta, del 76 al 99% en función de las características del tumor tratado (afectación del cuerpo ciliar, altura de más de 8 mm y distancia a la fóvea de 2 o menos diámetros papilares, son situaciones que se asocian a una mayor probabilidad de fracaso en el tratamiento) (20). La recurrencia tumoral local aparece en un 2-4% de los tumores tratados con partículas cargadas. El control local del tumor se consigue en un 98% de los casos a los cinco años y buena parte de las recurrencias pueden ser manejadas con tratamientos conservadores.

5) Otros tratamientos conservadores

Se han realizado avances y esfuerzos importantes en la inmunoterapia (25) y la quimioterapia (49) como tratamiento del melanoma de coroides y de sus metástasis sin que, por el momento, contemos con tratamientos estandarizados y con resultados clínicos reconocidos.

B. Enucleación

Hoy en día la enucleación se realiza en menos del 20% de los casos. Antes de realizar la enucleación de un ojo por un melanoma de coroides debe descartarse enfermedad metastásica ya que un paciente con melanoma coroideo metastásico tiene una esperanza de vida inferior a 1 año, por eso, la enucleación no está justificada salvo que tenga un ojo doloroso (3,5).

Este método tradicional de tratamiento del melanoma de coroides es controvertido existiendo un debate sobre el impacto de la enucleación y su influencia final sobre el pronóstico vital, sin embargo, parece que esta modalidad terapéutica es aceptable en casos seleccionados de melanoma uveal avanzado (2,9,35,36,42,45).

A. Indicaciones relativas

B. Técnica quirúrgica

Actualmente, la técnica más aceptada es una enucleación estándar atraumática, con «manipulación mínima» en lugar de congelar la base del tumor mediante la aplicación de nitrógeno líquido a través de un anillo de polietileno inmediatamente antes de cortar el nervio óptico, como se propuso inicialmente. En el momento de la enucleación debemos examinar el globo ocular cuidadosamente para descartar extensión extraocular en cuyo caso modificaremos la técnica quirúrgica (3,36,42).

Sobre la premisa de que las fluctuaciones repentinas de la presión intraocular durante la enucleación pueden aumentar la diseminación hematógena de las células tumorales, algunos oftalmólogos han utilizado métodos de canulación de la cámara anterior del ojo utilizando métodos manométricos para mantener una presión intraocular más uniforme durante la cirugía (36,42).

Hoy en día se utiliza un implante integrado de hidroxiapatita para mejorar la motilidad ocular en los pacientes en los que se realiza la enucleación (36,42).

Ha habido un interés considerable en la utilización de la radioterapia externa (20 Gy aplicados en 5 sesiones de 4 Gy cada una durante un máximo de 8 días, enucleando el ojo tan pronto como fuera posible después de aplicar la última sesión de radioterapia) pre-enucleación como método para disminuir las probabilidades de enfermedad metastásica (9). Aunque parece que esta radioterapia disminuye el grado de actividad mitótica de las células del melanoma e inhibe «in vitro» el crecimiento de las células tumorales, los datos disponibles sugieren que no mejora la supervivencia del paciente, esto unido al coste añadido de la radiación, las molestias al paciente, los tumores inducidos por la radiación a largo plazo, la posibilidad de disminuir la calidad de vida del paciente durante el período del tratamiento de radioterapia y el retraso de la enucleación hacen que su utilización sea cuestionable (9,35,36,42).

Parece que el tratamiento con hipertermia antes de realizar la enucleación podría servir como método para «esterilizar» el tumor antes de su manipulación disminuyendo el posible riesgo de extensión metastásica a través de la diseminación de células viables durante la enucleación.

C. Complicaciones

Cuando la enucleación se realiza cuidadosamente, las complicaciones son extremadamente raras. La hemorragia en el momento de la cirugía puede controlarse disminuyendo la presión arterial (36,42).

D. Resultados

La mortalidad de pacientes con melanomas uveales posteriores se mantiene alta después de la enucleación. La muerte relacionada con el tumor en pacientes con melanoma uveal tras la enucleación ha sido del 30% en los 5 primeros años y del 50% a los 10 años. Esta mortalidad alta prevalece a pesar del hecho de no evidenciar metástasis en la evaluación sistémica previa a la enucleación (36,42).

La eficacia de la enucleación per se para prevenir la enfermedad metastásica no estará clara hasta que se completen los estudios prospectivos randomizados. Muchos de los datos actuales relacionados con su efectividad no son interpretables. El estudio de Westeerveld-Brandon y Zeeman para mostrar que la enucleación realizada en pacientes mayores de 65 años era inefectiva se realizó en un grupo de pacientes demasiado pequeño. Este estudio ha sido citado por muchos autores para mostrar que los métodos alternativos para tratar el melanoma de coroides son más eficaces que la enucleación para preservar la vida (3).

C. Exenteración orbitaria

A. Indicaciones relativas

Parece que en estos casos la exenteración orbitaria no mejora el pronóstico vital del paciente (36).

Con la mejoría de las técnicas diagnósticas y el diagnóstico precoz del melanoma uveal, es raro que los pacientes tengan inicialmente una afectación extraocular extensa. El paciente afectado suele presentar proptosis de un ojo ciego o desplazamiento anterior progresivo del implante de enucleación meses o años después de la enucleación por un melanoma de coroides. En tales casos el método mejor para documentar la presencia y extensión del tumor orbitario es la tomografía axial computerizada (T.A.C.) (36,42).

B. Manejo de la extensión extraocular: consideraciones especiales

Existe una controversia continua en cuanto al valor de la enucleación modificada y la exenteración en el manejo de la extensión extraocular de los melanomas uveales posteriores. Muchos oftalmólogos consideran la exenteración un procedimiento mutilante y se resisten a utilizarla en los casos de grados pequeños de extensión extraescleral. Además, la mortalidad tanto tras la enucleación como la exenteración parece bastante mayor en los pacientes con extensión extraocular del melanoma uveal (36,42).

Algunos estudios han demostrado que normalmente la extensión extraescleral se produce a través de canales emisarios en áreas donde la esclera es de grosor normal sin apreciarse un adelgazamiento de la esclera adyacente. Debido a esto, recientemente existe un interés por otras posibles alternativas en el manejo de pacientes que tienen melanomas uveales con extensión extraocular. Este manejo depende del grado de extensión extraocular y de cuando y cómo sea detectada la afectación extraescleral. Si se detecta clínicamente una extensión extraocular anterior se recomienda una enucleación modificada con la extirpación simultánea de la conjuntiva y la cápsula de Tenon, localizadas sobre la pigmentación. Sin embargo, si el melanoma intraocular está en el rango de tamaño y localización como para tratarlo con placa radiactiva, Shields y sus colaboradores recomiendan la placa a pesar de la presencia de una extensión extraocular. Hoy en día se piensa que puede utilizarse con seguridad una placa radiactiva en casos de extensión extraescleral cuando se trate de un ojo con visión útil y la extensión extraescleral no tenga una altura superior a 2 mm. Esta técnica se está utilizando debido a que se sabe que en estos casos existe una mortalidad alta cuando se manejan mediante enucleación o exenteración (36, 42).

Ocasionalmente, en el momento de la cirugía para colocar una placa o realizar una enucleación, pueden observarse grados pequeños de invasión tumoral hacia la luz de una vena vorticosa. En estos casos, las venas vorticosas deben ligarse, cauterizarse o cortarse cuidadosamente y continuar con la cirugía programada (36,42).


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NOTA

* COMS (Collaborative Ocular Melanoma Study): en el año 1996, oftalmólogos de numerosos Centros, comenzaron un ensayo clínico prospectivo y aleatorizado con pacientes que presentaban melanomas de coroides medianos y grandes (sus objetivos, a grandes rasgos, eran comprobar el tratamiento de estos tumores con enucleación y radioterapia externa previa y valorar la braquiterapia como tratamiento alternativo a la enucleación), y otro prospectivo observacional y no aleatorizado con tumores pequeños (que permitiera asesorar la necesidad de tratarlos o no).