CASO CLÍNICO


Retinopatía asociada a interferón

MARTÍN RODRIGO JC1, GILI MANZANARO P1, BAÑUELOS BAÑUELOS J1, ARIAS PUENTE A2

(1) Licenciado en Medicina. Especialidad Oftalmología. Fundación Hospital Alcorcón.
(2) Doctor en Medicina. Jefe de Servicio. Fundación Hospital Alcorcón.


RESUMEN

El interferón es utilizado en múltiples procesos por su actividad antiviral y antitumoral, esto ha hecho que aumenten los casos de toxicidad relacionados con el mismo. La retinopatía por interferón típica se caracteriza por la aparición de hemorragias retinianas y exudados algodonosos con distribución peripapilar, aparece en el 18-86% de los casos dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. Se presenta entre la segunda semana y el tercer mes del inicio del tratamiento y no suele acompañarse de pérdida de agudeza visual, es reversible, pudiendo desaparecer espontáneamente o en pocas semanas tras la supresión del tratamiento.

Presentamos el caso de un paciente de 46 años diagnosticado de una leucemia mieloide crónica tratada con interferón alfa 2b (9 MUI), tras nueve semanas de tratamiento presentó una pérdida de agudeza visual en el OD coincidiendo con una infección aguda por CMV.

La AFG reveló la presencia de una isquemia retiniana en AO con afectación macular en el OD, tras descartar otras etiologías posibles se decide suspender el tratamiento remitiendo el cuadro a las diez semanas.


INTRODUCCIÓN

El interferón es un grupo de polipéptidos capaces de inhibir la proliferación celular, replicación vírica y modular las funciones de las células inmunitarias (1). Ha sido utilizado para el tratamiento de numerosos procesos sistémicos y subsecuentemente han aumentado los casos de toxicidad secundaria al mismo, dentro de los efectos adversos, el más frecuente es un cuadro influenza-like consistente en fiebre, mialgias ,artralgias y cefaleas aunque pueden verse afectados distintos órganos y sistemas: SNC, hematopoyético,gastrointestinal, renal cutáneo, cardiovascular, musculoesquelético y endocrino (2).

El primer caso de toxicidad retiniana fue reportado en 1990 por Ikebe (3). Guyer en 1993 reporta diez casos de isquemia retiniana en pacientes tratados con interferón alfa (4). Han sido descritos otros casos de toxicidad ocular asociados al tratamiento con interferón entre los que se incluyen: hemorragias subconjuntivales, hemorragia vítrea, microaneurismas retininianos, oclusiones venosas retinianas, oclusión de rama arterial, parálisis oculomotoras, panoftalmitis y edema del disco óptico. Hayasaka sugiere que dichos hallazgos pueden ser fruto de una relación casual dado el escaso número de pacientes que los presentan y la falta de una relación entre el inicio del tratamiento y la aparición de los mismos (5).

Valerie et al describieron dos casos de neuropatía óptica isquémica anterior con una relación temporal con el inicio del tratamiento y la dosis empleada similar a lo que ocurre en el caso de la retinopatía por interferón (6).

  

CASO CLÍNICO

Paciente de 46 años diagnosticado de una leucemia mieloide crónica Ph1 en junio de 1998. Inició tratamiento con hidroxiurea al que se le añadió interferón alfa 2 b por vía subcutánea en noviembre del 98 en dosis progresivas hasta alcanzar una dosis de 9 MUI/día en diciembre del 98. Como efectos adversos al interferón presentó: fiebre < de 38º, astenia progresiva, trombopenia grado 1 y transaminitis grado 1-2. El paciente permaneció en remisión hematológica completa desde julio del 98. En el estudio analítico realizado en febrero del 99 se detectó la presencia de títulos elevados de antiCMV IgM, 1,04 (VN <0,4) sin clínica de infección sistémica, el resto del estudio reveló los siguientes parámetros: leucocitos 3600/mmc (lifocitos 970), Hb 13,8 g/dl, VCM 100, plaquetas 75.000/mmc. Bioquímica: glucosa 105, urea 43, creatinina 0,9, LDH 372, GOT 124 ,GPT 174, FA 206. Serología: VIH, HBV, HCV negativa, test de Coombs directo y ANA negativos. Coincidiendo con la fecha citada el paciente se quejaba de una pérdida de AV por el OD motivo por el que se remite a Oftalmología ante la sospecha de una posible retinitis por CMV. En el examen oftalmológico presentaba una AV de 20/400 en el OD y 20/20 en OI, el examen de fondo de ojo reveló la presencia de múltiples manchas algodonosas con distribución peripapilar en AO con afectación macular en el OD junto con alguna hemorragia retiniana superficial (figs. 1-2).


Fig. 1. Manchas algodonosas con hemorragias retinianas.


Fig. 2. Manchas algodonosas peripapilares.

La AFG evidenció la existencia de áreas de falta de perfusión capilar coincidiendo con las manchas algodonosas y una maculopatía isquémica determinada por un aumento de la ZAF con incremento de los espacios intercapilares a nivel de la red capilar perifoveal (figs. 3 y 4). Ante la importante repercusión visual en el OD se decidió suspender el tratamiento con interferón alfa, a las cuatro semanas se apreciaba una mejoría del cuadro con una recuperación de la AV en el OD del 20/20, a las diez semanas habían remitido por completo las manchas algodonosas y las hemorragias retinianas (figs. 5 y 6) quedando como secuela un área de isquemia macular con un defecto de la capa de fibras nerviosas (fig. 7).


Fig. 3. Aumento de zona avascular foveal (ZAF). Isquemia macular.


Fig. 4. Áreas de cierre capilar.


Fig. 5. Aspecto de fondo a las 10 semanas de la supresión del tratamiento.


Fig. 6. Aspecto funduscópico del ojo izquierdo a las 10 semanas de la supresión del tratamiento.


Fig. 7. Retinografía con filtro verde evidenciando defecto de la capa de fibras nerviosas.

  

DISCUSIÓN

El uso del interferón en múltiples procesos sistémicos ha hecho que aumente el número de casos reportados de retinopatía asociada al mismo, las lesiones oculares típicas incluyen la aparición de manchas algodonosas y hemorragias retinianas en el polo posterior y particularmente alrededor del disco óptico. Las manchas algodonosas y las hemorragias retinianas pueden presentarse aislada o conjuntamente, pueden aparecer hemorragias retinianas en llama, parcheadas o con el centro claro y el cuadro puede ser uni o bilateral (5). La AFG revela la presencia de áreas de bloqueo de la fluorescencia por las hemorragias retinianas y áreas de falta de perfusión por cierre capilar coincidiendo con las manchas algodonosas, venodilatación y escape de fluoresceína a través de las paredes vasculares (4). La incidencia es muy variable oscilando entre el 18% y 86% según los estudios reportados (5), existe una clara relación con la dosis inicial y la duración del tratamiento (6,7), la retinopatía aparece entre las dos semanas y los tres meses del inicio de tratamiento ya rara vez se acompaña de disminución de agudeza visual por lo que que suele pasar desapercibida no siendo necesaria la interrupción del tratamiento salvo en los casos en los que se vea amenazada la visión, tras la supresión del tratamiento se produce una rápida regresión de la retinopatía con la excepción de pacientes diabéticos en los que ésta suele persistir (7), como factores de riesgo tanto para el desarrollo como para la progresión de la retinopatía se consideran la diabetes, hipertensión sistémica y la anemia (8).

La patogénesis es desconocida, por un lado el interferón puede inducir la formación de autoanticuerpos y provocar un daño endotelial de origen inmune por el depósito de inmunocomplejos sobre las paredes vasculares y a su vez el interferón provoca una activación leucocitaria incrementando su adhesividad lo que da lugar a un atrapamiento leucocitario en el lecho capilar provocando la obstrucción de la microcirculación retiniana (9).

En el caso presentado, dada la coexistencia de una serología compatible con una infección activa por CMV hizo sospechar en un principio a los hematólogos en una retinitis por CMV.

En la población normal el porcentaje de serologías positivas oscila entre el 40-60%, aumentando hasta un 95-100% en grupos de baja condición socio-económica, la serología no tiene valor diagnóstico si no se acompaña de un cuadro clínico compatible, por otro lado existe una clara relación entre el estado inmunitario y el desarrollo de la retinitis, apareciendo ésta cuando las cifras de linfocitos CD4 son menores de 250/microl. Tan sólo existen dos casos reportados en la literatura de retinitis por CMV en pacientes inmunocompetentes (10).

La leucemia mieloide crónica puede dar un cuadro similar por lo que también se podría pensar en una retinopatía leucémica, dentro de la patogenia de ésta se incluyen la hiperviscosidad, hipoxia secundaria a la anemia y la trombopenia factores que no se daban en el caso que nos ocupa al estar hematológicamente controlado.

  

CONCLUSIÓN

Dada la alta incidencia de retinopatía en enfermos sometidos a tratamiento con interferón y la relación directa con la dosis y duración del tratamiento, es recomendable realizar un seguimiento periódico de estos pacientes así como un examen previo con el fin de descartar otras retinopatías que podrían verse agravadas. Hayasaka propone un examen mensual en pacientes con retinopatía previa y trimestral en caso contrario. El tratamiento ha de interrumpirse en el caso de toxicidad severa dada la reversibilidad del cuadro (5).


BIBLIOGRAFÍA


  1. Gallart T, Vives J. Interleucinas y otras citocinas. Farreras Rozman .Principios de Medicina Interna 12 ed. Vol 2 1992; 2648-2664.

  2. Quesada JR, Talpaz M, Rios A, Kurzrock R, Gutterman JV. Clinical Toxity of interferon´s in cancer patients a review. J Clin Oncol 1986; 4: 234-243.

  3. Ikebe T, Nakatsuka K, Goto M, Sakai Y, Kageyama S. A case of retinopathy induced bu intravenous administration of interferon. Folia Ophalmol Jpm (Ganka-Kiyo) 1990; 41: 2291-2296.

  4. Guyer DR, Tiedeman J, Yannuzi LA et al. Interferon-associated retinopathy. Br J Ophthalmol 1993; 111: 350-356.

  5. Hayasaka S, Nagaki Y, Matsumoto M, Sato S. Interferon associated retinopathy. Br J Ophthalmol 1998; 82: 323-325.

  6. Valerie A, Perkin MD. Anterior isquemic optic neuropathysecundary to interferon alfa. Br J Ophthalmol 1995; 113: 1041-1044.

  7. Hayasaka S, Fujii M, Yamamoto Y, Noda S, Kurome H, Sasaki M. Retinopathy and sunconjuntival haemorrhage in patient with chronic viral hepatitis receiving interferon alfa. Br J Ophthalmol 1995; 79: 150-152.

  8. ChumanT, Nao-I N, Sawada A, Kawno T, Shigeria M. Interferon induces retinal changes. J Jpm Ophthalmol Soc 1994; 98: 616-621.

  9. Nishiwaki H MD, Ogura Y MD, Miyamoto K MD, Matsuda M MD, Hoda Y MD. Interferon alfa induces leuKocyte capillary trapping in rat microcirculation. Arch Ophthalmol 1996; 114: 726-730.

  10. España E, Diaz Llopis M. Retinitis por citomegalovirus: clínica y diagnóstico diferencial. SIDA en Oftalmología 1996; Chap 33: 259-285.

  11. Hampton Roy. Ocular diferential diagnosis. 5.ª ed.1993; 563-565.