Tratamiento médico del glaucoma. Estado actual

GARCÍA SÁNCHEZ J

(1) Doctor en Medicina.

Aunque se trata de un artículo de revisión de las novedades surgidas en los últimos años en el tratamiento médico del glaucoma, no he pretendido comentar o resumir la totalidad de los artículos que, gracias a los sistemas actuales de búsqueda aparecen en el listado, pues no llegarían las páginas de la revista para incluir las referencias, me he centrado en aquellos que, o bien por parecerme mas interesantes o por referirse a las asociaciones, creo que pueden resultar más útiles al dar respuesta a muchos de los interrogantes que todos tenemos a la hora de conocer el verdadero alcance terapéutico de estas y su papel en el control del proceso glaucomatoso. Además, teniendo en cuenta la naturaleza de esta publicación cuya orientación es fundamentalmente práctica, he tratado de seleccionar especialmente aquello que considero va dirigido en esa dirección, huyendo un poco de artículos de base experimental, que tienen un indudable interés pero en mi opinión son un poco ajenos a la línea que ha sido característica de Studium desde su fundación, también hemos evitado comentar los fármacos que no están disponibles en nuestro mercado, algunos estudios comparativos con pilocarpina por no ser esta una prescripción muy habitual en nuestro medio y todo aquello que puede contribuir a crear confusión en lugar de clarificar nuestra actuación trerapéutica.

Una evidencia que todos tenemos, si meditamos sobre nuestra forma de actuar en los últimos años, es que cada vez hacemos menos cirugía por ello, para introducirnos en el tema, es muy interesante la lectura del artículo de Shaarawy (1) que tras considerar que actualmente existen evidencias suficientes que demuestran que la mejor forma de controlar al paciente glaucomatoso es la reducción de la presión intraocular, se hace la pregunta de si la cirugía (Trabeculectomía y No perforante) es mejor que el tratamiento médico, pero con una orientación un poco diferente a los artículos que con anterioridad se han venido ocupando del tema pues centra su análisis en los pros y contras de cada procedimiento en relación con la reducción de Po buscada.

Van der Valk (2), hace un meta-análisis de los ensayos clínicos randomizados publicados hasta diciembre de 2003 en inglés, francés, alemán y holandés, que incluyan grupo placebo y uno de los siguientes fármacos: Timolol 0,5%, Betaxolol 0,5% y Brimonidina 0,2%, aplicados cada 12 horas, Dorzolamida 2% aplicado cada 12 o cada 8 horas, Brinzolamida 1%, aplicada cada 8 horas, Latanoprost 0,005%, Travoprost 0,004% y Bimatoprost 0,03% aplicados cada 24 horas y llega a la conclusión de que Bimatoprost, Travoprost, Latanoprost y Timolol son los más eficaces de todos los fármacos actuales en la reducción de la presión intraocular en el glaucoma primario de ángulo abierto y/o hipertensos oculares, analizando el pico a las dos horas y el efecto a las 12 horas, excepto en las tres prostaglandinas que el pico se sitúa a las 12 horas y el efecto a las 24 horas. Los resultados fueron: reducción 23% y pico 20% para Betaxolol, 26% y 22% para Timolol, 22% y 17% para Dorzolamida, 17% y 17% para Brinzolamida, 18% y 25% para Brimonidina, 28% y 31% para Latanoprost, 29% y 31% para Travoprost, 28% y 33% para Bimatoprost y 5% y 5% para el placebo.

Las modificaciones en los hábitos terapéuticos con la introducción en los últimos 10 años de los nuevos fármacos, es estudiado retrospectivamente (3), encontrando que en Australia se ha incrementado entre 1994 y 2003, el número de prescripciones de 1,9 a 3,3 millones, con un incremento de las prostaglandinas que representan en 2003 el 49% del total de prescripciones de fármacos antiglaucomatosos, simultáneamente la trabeculoplastia se redujo en un 60% y la trabeculectomía en un 58%, sin que haya habido variación en los procedimientos secundarios (válvulas, cicloablación, 2.ª trabeculectomía, etc.), este estudio nos hace meditar claramente acerca de que algo ha cambiado en nuestra estrategia de la mano de los nuevos agentes hipotensores, probablemente este cambio se debe no solo su papel a la hora de reducir la Po, pues el mejor cumplimiento y nuestro conocimiento de las asociaciones nos permite individualizar mejor las indicaciones para cada uno de nuestros pacientes. En Holanda (4) un estudio similar realizado entre 1995 y 2003, alcanza unas conclusiones similares, reduciéndose la cirugía de 2400 por año en 1995 y 1996 hasta 1350 por año en 1999 y siguientes que se mantiene estabilizada, el número de prescripciones aumenta un 20% de 1998 a 1999 y se estabiliza, en 2002 el 48% de las prescripciones corresponden a nuevos fármacos. En Francia, entre 1997 y 2000, se reduce la tasa quirúrgica en un 47% (5), en Escocia, entre 1994 y 1999, con un incremento estimado de un 24,9% de la población glaucomatosa diagnosticada y un aumento de las prescripciones de fármacos antiglaucomatosos de un 17,8% (6,4% de betabloqueantes, fuerte incremento de prostaglandinas, ITAC y alfaagonistas, junto a disminución de los antiguos fármacos, en especial los mióticos que bajan un 47,7%) (6). Este efecto de incremento de las ventas de fármacos se ha notado especialmente en todos los países a expensas de los nuevos fármacos, es interesante señalar que analizando el incremento de las ventas, se comprueba que en los países nórdicos, es más fuerte el incremento del número de prescripciones que el lógico por la merma de cirugía y aumento de diagnósticos, lo que lleva a la conclusión de que pese a las recomendaciones, los oftalmólogos mantienen el habito de añadir medicación en lugar de sustituir el fármaco a la hora de probar uno nuevo (7). En Italia, también se ha observado un fuerte incremento del costo de la medicación en un estudio llevado a acabo entre 2.228 pacientes entre 1997 y 2002, las prostaglandinas pasan de 0% a 18%, los ITAC de 5% a 17% los betabloqueantes descienden del 79% al 55%, también se observa un gran incremento del número de fármacos por paciente y como consecuencia de todo ello, en especial por el mayor costo de los nuevos fármacos, el gasto por paciente se incrementa en un 148,9% (8). En un estudio retrospectivo de 2 años sobre 225 pacientes de 11 hospitales docentes, se llega a la conclusión de que el costo de la medicación es más elevado en los casos diagnosticados tardíamente y hay una relación directa con la cifra de Po en la visita inicial (9).

No debemos olvidar que en muchas ocasiones no es necesario acudir a combinaciones o asociaciones de fármacos, muchas veces podremos solucionar el problema de nuestro paciente, tratando de buscar la monoterapia ideal (10,11). Por sorprendente, es de mencionar el estudio de Kurtz (12), que no encuentra diferencia significativa en la reducción de Po entre dos grupos randomizados de 10 pacientes cada uno, tratados con Latanoprost una instilación diaria y el otro con una instilación semanal en un seguimiento de 3 meses. En la misma línea de tratar de buscar la monoterapia frente a asociaciones que no siempre consiguen mejores resultados, al menos desde el punto de vista del descenso tensional, se sitúan una serie de estudios multicéntricos que casi siempre llegan a la conclusión de que al menos no existe diferencia entre el tratamiento con una prostaglandina frente a la combinación de Dorzolamida-Timolol (13-22), con algunos matices en algún caso en tratamientos postoperatorios de catarata que puede ser más favorable la combinación (16).

Existen numerosos estudios comparativos entre las distintas monoterapias, no parece haber diferencias significativas entre las prostaglandinas (exceptuando el Unoprostone) (23), sí existen diferencias entre éstos y el resto de los fármacos, tanto los de reciente incorporación (24,25), como con los betabloqueantes (26). Los artículos que se refieren a meta-análisis y los estudios randomizados comparativos, parecen no dejar dudas sobre la superioridad de las prostaglandinas en monoterapia sobre otros fármacos de primera elección en el momento actual (25-28).

Los estudios a largo plazo sobre el mantenimiento del tratamiento, permiten ayudarnos a aclarar las ideas tanto sobre la tolerancia como sobre la capacidad de éstos de mantener la presión ocular en límites compatibles con un buen control de la evolución del glaucoma. En un estudio retrospectivo sobre 28.741 pacientes que iniciaron cualquier tipo de monoterapia para el tratamiento del glaucoma entre el 1 de julio de 1996 y el 30 de junio de 2002 (incluyendo betaxolol, bimatoprost, brimonidina, dorzolamida, Latanoprost, Timolol y Travoprost), se consideró que el tratamiento se interrumpe cuando se tiene que cambiar a otro fármaco o se requiere la adición de un segundo fármaco, la persistencia del tratamiento fue significativamente mayor en los pacientes tratados con prostaglandinas, especialmente el Latanoprost (29). En otro estudio similar de los mismo autores, se hace la comparación de Latanoprost y Timolol con los mismos criterios, al cabo de un año, el 39% de los pacientes tratados con Latanoprost y el 25% de los tratados con Timolol mantienen la monoterapia (30). Un estudio multicéntrico a 5 años sobre 519 pacientes muestra que los cambio de la pigmentación iridiana se producen en el 74% en los primeros 8 meses y el 94% en los primeros 24 meses, en ningún caso a partir de los 36 meses, en el 75% de los casos se mantienen a los 5 años tasas de reducción sobre la Po inicial superiores al 25% (31). En un estudio randomizado sobre 50 pacientes de glaucoma de baja tensión (25 tratados y 25 control), al cabo de 11 meses la disminución de Po fue 17% en la media diurna y 19% en la máxima bajada, el 41% de los pacientes tiene una bajada superior al 20%, pero únicamente el 10% alcanza la cifra del 30% que se habían fijado como objetivo del estudio (32).

Aunque la asociación de fármacos para disminuir la presión intraocular en los pacientes glaucomatosos se inicia desde el mismo momento en que existen dos fármacos, en los últimos años, ha tomado una especial relevancia por la introducción de las asociaciones fijas que pretenden además de la potenciación del efecto hipotensor, mejorar el cumplimiento al no requerir el tiempo de espera entre las instilaciones para evitar el efecto lavado. Lo primero que sorprende cuando se introduce la primera asociación de Timolol con Latanoprost es que se mantenga la instilación única, a pesar de que tradicionalmente hemos venido aplicando el Timolol cada 12 horas, sin que al parecer exista, al menos en la mayoría de los casos, diferencias entre una y dos aplicaciones diarias (33), en un estudio prospectivo realizado entre 220 oftalmólogos con un total de 435 pacientes se comprueba que en 93,6% de los pacientes la Po se mantiene estable al cabo de tres meses al pasar de dos a una aplicación diaria, tanto si el paciente estaba siendo tratado con Timolol al 0,25% como al 0,5% (17,0±2,2 el día 0, 16,5±2,4 entre los días 28 y 42 y 16,6±2,4 el día 84).

La combinación o asociación más clásica en los últimos años es la de Latanoprost y Timolol y los artículos publicados sobre ella son numerosísimos, en principio se trata de demostrar la eficacia mayor de la asociación, posteriormente se inunda la literatura de estudios en los que se ha podido comprobar que la eficacia de ambos fármacos aislados es igualada e incluso superada por la combinación fija, a pesar de la instilación única (34-43).

Al amparo de esta combinación fija, van surgiendo otras, la de Timolol y Dorzolamida es también otra clásica que ha llenado páginas de todas las publicaciones para demostrar su eficacia comparándola con sus componentes aislados, llegándose a la misma conclusión de que es más eficaz la combinación fija que la utilización conjunta de sus componentes, además esta nueva asociación marca la salida para una serie interminable de estudios tratando de comparar todas las asociaciones imaginables, tratando de demostrar las hipotéticas ventajas de la adición de cada fármaco a cualquier otro previo (44-47).

Es conveniente recordar que no todas las combinaciones de fármacos son necesariamente favorables, como se señala en un estudio que comprueba el efecto paradójico de la adición de Pilocarpina al Latanoprost (48), aunque son la mayoría los que coinciden en que de alguna manera, es posible lograr un efecto hipotensor adicional combinando fármacos de distintos grupos terapéuticos (49-53), aunque conviene no olvidar que algunas combinaciones con menor efecto teórico pueden resultar más eficaces (36,49). No debemos olvidar que el cumplimento va a disminuir considerablemente a medida que va siendo mayor el número de fármacos a utilizar así como el número total de instilaciones diarias (54).

Lógicamente, ante tantas posibles combinaciones de fármacos, los estudios comparativos son inevitables, todos quieren demostrar que las mas favorables son aquellas que incluyen los fármacos de quienes patrocinan los ensayos y se publican una cantidad enorme que aportan muy poco al panorama del tratamiento antiglaucomatoso (55-67).

El manejo del glaucoma en el embarazo y la lactancia tiene enormes dificultades, en una muy buena revisión bibliográfica sobre el tema (68), se puede llegar al convencimiento de que es necesario actuar con precaución, de acuerdo con la embarazada que ha de analizar junto al oftalmólogo la situación antes de decidir la fórmula idónea, como resumen tras la lectura de esta revisión se puede llegar a las siguientes conclusiones: 1. La trabeculoplastia láser puede ser una buena alternativa para obtener una reducción de Po suficiente para evitar la medicación durante el embarazo. 2. Las cifras de Po no suelen ser muy elevadas durante el embarazo en general se puede esperar sin medicación sin que se produzcan graves alteraciones. 3. En caso de ser imprescindible el tratamiento ha de ser a la mínima dosis y concentración. 4. La oclusión de los puntos lagrimales puede ser recomendable. 5. En caso de requerir cirugía, el anestésico de elección es la Lidocaína y en ningún caso se pueden utilizar antimetabolitos. Ciñéndonos concretamente a las Prostaglandinas que son incluidas por la FDA en la Clase C (por la alta tasa de abortos observados en los estudios experimentales), en un estudio retrospectivo sobre 11 pacientes que el Centro Nacional de Teratología tenía conocimiento de haber sido tratadas con Latanoprost durante el primer trimestre, no se pudo encontrar evidencia de efectos adversos del Latanoprost, si bien se admite que al ser una serie muy pequeña, no es suficiente para obtener una evidencia estadística suficiente sobre la seguridad de estos fármacos en el embarazo (69).

A la hora de valorar el tratamiento que consideramos más adecuado, hay una serie de publicaciones que no pueden ayudar a la hora de decidir lo que podría, al menos a priori ser lo más adecuado, por ejemplo resulta muy demostrativo un estudio realizado sobre 554 pacientes diagnosticados y tratados de glaucoma entre 1987 y 1990 y que están siendo tratados desde entonces (70); tras analizar detenidamente los historiales de estos pacientes de Massachussets se llega a la conclusión de que el 44,7% de los pacientes tienen una hipertensión ocular pero no cumplen ninguno de los criterios de diagnóstico de glaucoma y el 9% no tienen ni éste ni ninguno de los demás criterios según los propios registros de la historia clínica, la conclusión de los autores es obvia, la mayoría de los pacientes que están siendo tratados de glaucoma a largo plazo, no cumplen ninguno de los criterios que permita diagnosticar la enfermedad.

En una magnífica editorial sobre la presión diana los autores llegan a la conclusión de que no es posible definir el nivel de Po que es adecuada para evitar la progresión en un paciente concreto y opinan que aun admitiendo que se pueda aceptar el término como conceptualmente correcto, el problema es que no existe ningún procedimiento que permita calcular esta presión y afirman que es muy probable que muchos profesionales inexpertos están empleando erróneamente un tratamiento innecesariamente agresivo para obtener una mínima respuesta terapéutica adicional (71). Como ejemplo de este absurdo afán de añadir medicación, me ha llamado la atención un artículo que ha sido aceptado para su publicación en el Journal of Glaucoma (72), leído al parecer por los correspondientes evaluadores o árbitros, en los que sin probar ninguna sustitución, añaden Latanoprost a la medicación logrando una reducción adicional en el 36,3% de los pacientes y un 9,6% de abandono del tratamiento por efecto secundario.

Aunque actualmente ya nadie discute que cualquier fármaco puede ser empleado como tratamiento primario, no debemos olvidar que los betabloqueantes existen y han demostrado a lo largo de muchos años su eficacia, por ello los autores de una revisión sobre este tema, recuerdan los problemas que pueden tener los otros fármacos, recomendando mantener la idea de un criterio personalizado para cada paciente tras analizar cuidadosamente los posibles efectos adversos locales o generales que se pueden presentar en cada caso concreto, antes de decidir el fármaco de primera línea (73).

En una Mesa Redonda publicada, se discute sobre la importancia clínica del control de la Po durante las 24 horas del día, teniendo en cuenta que en la mayoría de los pacientes, la Po se eleva de noche y es precisamente en ese momento cuando la presión arterial es más baja, con la posible repercusión que ello puede tener sobre la perfusión a nivel papilar, se llega a la conclusión que es conveniente tener en cuenta a la hora de la prescripción tener en cuenta estos factores para tratar de elegir un tratamiento que permita mantener la cifra de Po baja durante las 24 horas y que no afecte a la presión arterial (74). En un estudio bien diseñado en el que se valora el ritmo circadiano en pacientes tratados con Timolol, Latanoprost y Dorzolamida, mediante curva de 24 horas (cada 3 horas), se comprueba que en la medida de las 3 de la madrugada, el descenso con la Dorzolamida es superior al del Timolol, el Latanoprost es superior al Timolol a todas las horas excepto a las 3 y 6 pm, pero no es superior a la Dorzolamida entre las 9 pm y las 6 am, los autores llegan a la conclusión de que a las horas nocturnas, el efecto de los fármacos puede diferir de la idea que tenemos de que una mayor respuesta nos va a asegurar el cubrir adecuadamente las 24 horas (75).

Cuando se requiere sustituir un fármaco por respuesta insuficiente, se ha venido recomendando hacer primero una prueba en uno de los ojos y tras valorar la respuesta, decidir acerca del cambio, sin embargo en un estudio observacional sobre 52 pacientes en los que la respuesta al tratamiento que venían realizando se ha quedado insuficiente en ambos ojos, se sustituye la terapia inicial en un ojo y posteriormente en el segundo ojo, para compara la respuesta entre ambos, se comprueba que la respuesta en el primer ojo no predice la que se va a obtener en el segundo, este efecto es tanto para los fármacos que pueden actuar sobre el segundo ojo (26 ojos con betabloqueantes) como para los que carecen efecto sobre el 2.º ojo (26 ojos con prostaglandinas) (76), por tanto no creen que sea recomendable la práctica de la prueba unilateral.

Llama la atención un estudio en el que se comprueba que la respuesta tensional frente a Latanoprost es significativamente mayor a los 3 y 6 meses de tratamiento en los pacientes que tienen el ojo con menor longitud axial (77), lo que quizá puede tener implicaciones importantes en pacientes miopes con ojos excesivamente largos.

Se ha encontrado algún efecto sobre el campo visual que se mejora significativamente en un estudio sobre 70 pacientes tratados con Brimonidina en los que se valora el Campo Visual con TOP G1 y FDT 30º a los 2 y 4 meses del tratamiento (78).

El estudio prospectivo que se hace sobre un grupo de 36 pacientes inicialmente tratados con Timolol 0,5% con buena respuesta, que se randomizan en dos grupos que se tratan con una dosis concomitante de Latanoprost/Timolol por la mañana o por la noche. En la curva de 24 horas se comprueba que en todas las medidas, la Po es significativamente mayor en ambos grupos de la que había previamente cuando se trataban únicamente con Timolol. La comparación directa entre los grupos según se apliquen los colirios a la mañana o a la noche, en la medida de las 6 de la mañana, la Po es significativamente más baja en el grupo de aplicación nocturna, la media diaria de la bajada de Po también es significativamente más baja en el grupo de pacientes que se aplican los colirios a la noche (79).

La revisión bibliográfica selectiva que hemos realizado, nos permite llegar a las conclusiones siguientes:

1. La introducción de nuevos fármacos ha contribuido a disminuir la tasa de cirugía, indudablemente por el incremento en la eficacia y probablemente también por el mejor cumplimiento que se ha conseguido tanto con la monoterapia como con las asociaciones fijas.

2. Es evidente que la lectura incorrecta de muchos de los estudios multicéntricos ha llevado a muchos oftalmólogos a hipermedicar a sus pacientes, tanto por comenzar el tratamiento antes de que se haya llegado a diagnosticar el glaucoma como por la búsqueda de una presión diana que puede no estar adecuadamente injustificada.

3. La utilización de combinaciones de medicamentos, tanto en asociaciones fijas como en uso concomitante, solamente ha de intentarse tras haber probado con diversas monoterapias, no olvidemos que existen pacientes no respondedores determinados fármacos que sí se pueden controla sin ningún problema con otro.

4. No debemos olvidar que si los betabloqueantes han sido eficaces durante varias décadas, continúan teniendo su papel en el arsenal terapéutico actual, pues las nuevas formulaciones pueden en ocasiones mejorar el cumplimiento sin perder eficacia.

5. No existe ningún tratamiento estándar, cada paciente ha de ser evaluado tras la anamnesis correspondiente y hacer la prescripción mas adecuada para prevenir las posible contraindicaciones o efectos adversos tanto locales como generales

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