REVISIÓN ACTUALIZADA


Linfomas oculares

SAMPEDRO LÓPEZ A1, MORÁN M2, PINTO BLÁZQUEZ J3, BARBÓN GARCÍA JJ1, SÁNCHEZ GARCÍA FJ2, ABELAIRAS GÓMEZ V1

Servicio de Oftalmología. Hospital San Agustín. Avilés (Asturias).
1 Licenciado en Medicina.
2 Licenciado en Medicina. Servicio de Hematología.
3 Doctor en Medicina. Servicio de Anatomía Patológica.


RESUMEN

La clasificación de las neoplasias linfoides siempre ha resultado bastante confusa debido a la gran variedad clínica y a los continuos cambios que ha introducido el desarrollo científico, sobre todo en su caracterización molecular. La actual clasificación de la OMS representa un paso más en el conocimiento de estos tumores al integrar las características anatomopatológicas, inmunológicas y moleculares de las células.

Prácticamente casi todas las proliferaciones linfoides que afectan al globo ocular son linfomas no Hodgkin de células B, siendo las más características el linfoma MALT (por su frecuencia) y el linfoma intraocular primario (el diagnóstico diferencial más importante en las uveítis posteriores), pero también se puede afectar por una hiperplasia linfoide en la conjuntiva y por otras neoplasias linfoides como una infiltración uveal linfoide, linfoma folicular, linfoma de células del manto, plasmocitoma, linfoma B difuso de células grandes y el linfoma T/NK. En esta revisión se repasan los principales rasgos de estos linfomas con una somera descripción de sus características biológicas y clínicas.


INTRODUCCIÓN

Las lesiones linfoides que se localizan específicamente en el globo ocular, y que normalmente se incluyen en el amplio grupo de las orbitarias, presentan una escasa casuística con no muchas variedades clínicas. Estas lesiones linfoproliferativas pueden ser hiperplasias linfoides o verdaderos linfomas, y dentro de ellos bien primarios, como el linfoma MALT (linfoma asociado a mucosas) y el linfoma intraocular primario, o secundarios a una afectación metastásica ocular de un linfoma sistémico, a veces incluso como primera manifestación clínica.

La clasificación vigente REAL/OMS considera las características anatomopatol´ógicas, inmunológicas, citogenéticas y moleculares de las células para establec er grupos pronósticos que ayudan a establecer el riesgo y a orientar el tratamiento. En esta clasificación se reconocen además de los linfomas de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin B (tabla 1) y el linfoma T/NK (1). Dentro de los LNH se establece el origen de la neoplasia (en células precursoras y células maduras), en sus distintos estadíos y según su ubicación, en la que el globo ocular formaría parte del sistema extraganglionar (2).

  

Inmunohistoquímica y biología de los LNH

El diagnóstico histopatológico clásico en las proliferaciones linfoides permitía una clasificación morfológica del tipo celular y generalmente la distinción entre procesos reactivos y tumorales. La inmunohistoquímica supone un gran avance en la tipificación del inmunofenotipo, con un papel fundamental en la clasificación de los linfomas, y la citometría de flujo permite en la mayoría de los casos la determinación del linaje celular, el estadío madurativo y la clonalidad (3). Actualmente las técnicas de citogenética y biología molecular proporcionan además parámetros diagnósticos y pronósticos que condicionan la actitud terapéutica. El grupo de lesiones denominadas hiperplasias linfoides atípicas, que se utilizaba para aquellas proliferaciones intermedias entre hiperplasia linfoide y linfoma pueden concretarse con el estudio genético.

En el estudio genético se pueden utilizar técnicas de citogenética convencional para caracterizar alteraciones cromosómicas estructurales o numéricas y técnicas moleculares: la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridación in situ (FISH). La PCR permite la ampliación exponencial de un semento de DNA específico y con ello el estudio de la reordenación genética y de las traslocaciones determinando la patología linfoide con una sensibilidad y especificidad cercanas al 100%. Las técnicas de hibridación in situ utilizan sondas de ADN que detectan alteraciones cromosómicas minúsculas. Estos análisis moleculares en los procesos linfoproliferativos permiten establecer el diagnóstico de linfoma, documentan la clonalidad (maligno-clonal vs reactivo-policlonal), la línea celular, demuestran reordenamientos genéticos asociados con subtipos específicos, identifica virus asociados (como el de Ebstein-Barr en el linfoma T/NK) y analiza oncogenes relacionados con progresión y refractariedad al tratamiento como el p53 y el c-myc (1,4).

  

Linfomas primarios de órbita y globo ocular

El tejido linfoide ocular se encuentra en la órbita, párpados, glándula lacrimal y conjuntiva ocular, a partir del cual se puede originar el linfoma asociado a mucosas (5). Los linfomas extraganglionares primitivos del globo ocular y anexos pueden presentarse con ptosis, proptosis, masas, tumefacción, alteraciones conjuntivales, uveítis o vitritis de larga evolución (4).

El estudio debe incluir anamnesis y exploración sistémica, estudios hematológicos (hemograma, velocidad de sedimentación, estudio de coagulación) y bioquímicos (función renal, hepática, LDH, beta-2 microglobulina, albúmina, preteinograma con inm unoelectroforesis), estudio de médula ósea, de imagen (TAC completo) y LCR si histología agresiva, afectación del SNC, de senos nasales/paranasales, testicular o más zonas extraganglionares. Para su estadiaje se usa la clasificación de Ann Arbor e índice pronósticos entre los que destaca el Internacional Prognostic Index (IPI) (tabla 2).

En muchas ocasiones el diagnóstico histopatológico de estos linfomas es difícil por la calidad de la muestra y se deben realizar técnicas de biología molecular para diagnóstico específico y diferenciar lesiones benignas o pseudotumorales (6-8).

  

HIPERPLASIAS LINFOIDES

Hiperplasia conjuntival linfoide

Se trata de una proliferación hipercelular benigna rica en linfocitos pequeños y células plasmáticas sin lesiones linfoepiteliales, con cadenas kappa y lambda (policlonales) y Bcl2 negativo, pero morfológicamente indistinguible de un linfoma (9).

La presencia de folículos linfoides con centros germinales no distingue una proliferación benigna de una maligna, y son la inmunohistoquímica y, sobre todo, la biología molecular, los que puede dar el diagnóstico de linfoma (10).

La hiperplasia conjuntival linfoide se suele presentar en adultos, aunque también se describe en niños, sin cambios en la visión o motilidad ocular (10,11). A la exploración se apecia una masa bien delimitada, seudoencapsulada, de color salmón, no adherida a la esclera e indolora (fig. 1). En una reciente revisión sólo un 17% de las lesiones linfoproliferativas conjuntivales son hiperplasias y tanto la localización en fórnix y media periferia conjuntival como la multifocalidad son hallazgos más típidos de linfoma (12). En algún caso de hiperplasia conjuntival linfoide, aunque diagnosticada con criterios histológicos, ha sido documentada una asociación a linfoma sistémico (12).


Fig. 1: Hiperplasia conjuntival linfoide. Masa anaranjada en fondo de saco conjuntival, bien delimitada.

El tratamiento resulta controvertido y hay que considerar la edad del paciente y la extensión de la lesión. Parece indicada inicialmente la biopsia, para estudio por técnicas de PCR, con la exéresis completa de lesiones pequeñas. La observación, sobre todo en ancianos, es una medida lógica pero en pacientes jóvenes se debería considerar la cirugía ante el riesgo futuro de evolución a linfoma, sobre todo ahora que se puede utilizar membrana amniótica para cubrir amplios defectos conjuntivales (13). Los corticoides subconjuntivales perilesionales han sido descritos recientemente como tratamiento (14).

  

LINFOMAS

Infiltración uveal linfoide

La infiltración uveal linfoide (o hiperplasia linfoide reactiva de la úvea) consiste en una proliferación de lonfocitos y células plasmáticas que se origina primariamente en el tracto uveal, donde sólo existen linfocitos circulantes (4,15).

Clínicamente las lesiones linfoides uveales pueden verse inicialmente como manchas subretinianas amarillentas, y pueden desarrollar a lo largo del tiempo un gran espectro clínico con uveítis, glaucoma, desprendimiento exudativo de retina y proptosis (16,17).

La ecografía y el TAC ayudan al diagnóstico mostrando el engrosamiento coroideo con una baja reflectividad interna, la presencia de nódulos extraesclerales y la ausencia de excavación coroidea. Estos nodulos, si afectan a la conjuntiva bulbar están fijos a la esclera, a diferencia de la movilidad que tienen en los linfomas conjuntivales (18). La biopsia conjuntival resulta significativa si muestra una infiltración estromal de linfocitos con un área subepitelial libre de afectación, lo que sugeriría un origen intraocular (15). La reevaluación de casos antiuos diagnosticados de hiperplasia uveal linfoidea está demostrando que la mayoría eran linfomas de bajo grado (18).

El tratamiento conservador tiene un excelente pronóstico visual utilizando corticoides sistémicos y radioterapia (15). Un pequeño porcentaje de infiltraciones uveales linfoides tienen extensión sistémica, que debe descartarse mediante estudio de imagen torácico y abdominal, estudio hematológico, electroforesis y biopsia de médula ósea (15-17).

  

Linfomas tipo MALT

Los linfomas del Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT) son linfomas B extraganglionares derivados de linfocitos de la zona marginal con alteraciones moleculares que han bloqueado su apoptosis (19). La mayoría de los casos se presenta como una enfermedad localizada, siendo la forma conjuntival menos frecuente que la orbitaria, en este caso se puede hablar de CALT por ser tejido linfoide asociado a la conjuntiva (20). Es preciso descartar que no sea la manifestación de un linfoma sistémico mediante una evaluación completa.

Existe con frecuencia antecedente de enfermedad autoinmune o inflamatoria y se ha relacionado con el virus de la hepatitis C, virus del herpes y clamidias (21).

La lesión más característica es una masa salmón-anaranjada en fondo de saco, no adherida a planos profundos. Si la afectación se extiende a la órbita es frecuente la presencia de ptosis o proptosis (22) (fig. 2). A veces la presencia de puntos blancos coroideos y efusión uveal o un síndrome mascarada intraocular pueden ocular la presencia de un MALT (23,24).


Fig. 2: Linfoma MALT. Masa asalmonada en conjuntiva bulbar compuesta por células linfoides que muestran una intensa positividad para el marcador CD20 (400x).

Las lesiones están compuestas por linfocitos B de la zona marginal, células monocitoides, linfocitos pequeños, células plasmáticas (habitualmente monoclonales) y blastos salpicados. El criterio diagnóstico principal es la presencia de células B monoclonales con expresión de CD20+, CD5–, CD10–, Bcl16– y ciclina D1– (19).

El tratamiento preconizado va desde la cirugía, quimioterapia sistémica (CHOP o clorambucil más prednisona) o local (con interferón alfa intralesional), a la radioterapia o combinaciones de ellos (25,26). Ha sido también descrita una buena respuesta a antibióticos sistémicos como la doxyciclina (27).

En cuanto al pronóstico la positividad en las células tumorales de antígenos Ki-67 y proteínas p53 guarda correlación con el grado de malignidad (28). Los niveles altos de LDH, el tipo de linfoma y si está localizado o extendido también influyen en la supervivencia (29). La recurrencia de estos tumores suele ser local y el riesgo de presentar afectación extraocular está presente hasta cinco años del diagnóstico (30).

  

Linfoma intraocular

El linfoma intraocular primario es una variante del linfoma primario del sistema nervioso central, en el que las células linfomatosas invaden retina, vítreo y/o, papila con o sin afectación concomitante del propio SNC (31). El linfoma intraocular tiene una baja supervivencia, tendencia a infiltrar SNC (60-80%) y a ser bilateral (80%) (31,32).

La presentación clínica suele ser una inflamación intraocular con una vitritis tórpida acompañada de una uveítis anterior que responde parcialmente a corticoides y es uno de los clásicos síndromes mascarada (24). En el fondo de ojo pueden aparecer infiltrados subretinianos amarillentos, que en la angiografía pueden mostrar alteraciones del epitelio pigmentario retiniano en forma granular, efecto pantalla e hiperfluorescencia tardía (33) (fig. 3). La ecografía puede detectar condensaciones vítreas, engrosamiento coroideo, aumento del nervio óptico y desprendimiento de retina (34). Si existe afectación del SNC pueden aparecer cefaleas y náuseas por aumento de la presión intracraneal y signos focales como hemiparesia, ataxia y déficit sensitivos (31,35).


Fig. 3: Linfoma intraocular. Infiltrados subretinianos amarillentos con efecto pantalla e hiperfluorescencia tardía en la angiografía y alteraciones granulares del epitelio pigmentario retiniano en el ojo contralateral.

En cuanto al diagnóstico, ante su sospecha clínica se deben indicar una evaluación neurológica con estudios de neuroimagen (TC o RNM de cráneo y órbita) y una punción lumbar para su examen citológico (36). El hallazgo de células linfomatosas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es diagnóstica de linfoma primario del sistema nervioso central. Si no hay evidencias la siguiente técnica a realizar sería una vitrectomía diagnóstica, aspirando una muestra vítrea sin diluir que debe ser procesada inmediatamente por el patólogo debido a la gran fragilidad de las células linfomatosas (31,37,38). Finalmente se puede recurrir a una biopsia de la lesión, por punción transescleral o transvítrea, o mediante una biopsia coriorretiniana para escindir un bloque de retina-coroides, bien por vía interna o a través de un colgajo escleral (39,40). Si fallan todos los procedimientos diagnósticos se debe considerar la enucleación (31).

El pronóstico es muy pobre y el tratamiento clásico del linfoma intraocular aislado era la radioterapia, aunque actualmente tiende a complementarse con altas dosis de metotrexate ya que atraviesa la barrera hematorretiniana. Las recurrencias oculares aisladas suelen tratarse con metotrexate intravítreo y en caso de asociar extensión al SNC suele asociarse radioterapia del globo con metotrexate sistémico (31).

  

Linfoma de células del manto

El linfoma de células del manto es un subtipo de linfoma no Hodgkin de fenotipo B, indolente y moderadamente agresivo que afecta a personas mayores. Habitualmente se presenta de forma diseminada con linfadenopatía generalizada, aunque puede asociar o incluso debutar con una afectación extranodal en médula ósea, sangre periférica, bazo, hígado o tracto gastrointestinal (41). En la región periocular y en el propio globo ocular puede aparecer de forma primaria o metastásica (42) (fig. 4).


Fig. 4: Masa asalmonada en la conjuntiva bulbar en el contexto clínico de un linfoma células del manto con afectación sistémica.

Histológicamente puede ser nodular o difuso y hay una variedad típica y otra blastoide, más agresiva. La variedad típica muestra una citología monomorfa, constituida por linfocitos pequeños de núcleo hendido, semejantes a centrocitos. Fenotípicamente se caracteriza por la presencia monoclonal de línea B CD5+, CD10–, CD23–, frecuentes alteraciones del gen ATM y sobreexpresión de ciclina D1 como consecuencia de la traslocación constante t(11;14) (19). El parámetro pronóstic o con significado adverso más reportado es el índice mitótico elevado (41).

El diagnóstico se basa en el análisis histológico, inmunohistoquímico, y técnicas de biología molecular que permiten identificar la típica traslocación 11:14 (19,43).

La evolución clínica es bastante agresiva con pobre respuesta al tratamiento, siendo la supervivencia media en torno a 3-4 años. El tratamiento consiste normalmente en quimioterapia (prednisona y clorambucil) y radioterapia.

  

Plasmocitoma y mieloma múltiple

El plasmocitoma es una neoplasia de células plasmáticas (linfocitos B especializados en la producción monoclonal de inmunoglobulinas) que puede aparecer excepcionalmente en la conjuntiva y ser primario (plasmocitoma extramedular solitario) o secundario, asociado a un mieloma múltiple donde la proliferación es sistémica (44). El plasmocitoma solitario no produce una inmunoglobulinemia monoclonal detectable pero requiere vigilancia para descartar la aparición posterior de un mieloma múltiple (4,44). El tratamiento sería la escisión o la radioterapia local (44). La afectación ocular en el contexto de un mieloma requiere terapia sistémica con agentes alquilantes, corticoides y quimioterapia, que se puede completar con radioterapia local (45).

  

Linfoma folicular

Es el más frecuente de los linfomas indolentes, supone un 30% de los linfomas no-Hodgkin y suele encontrarse diseminado al diagnóstico (46). Histológicamente es un tumor derivado de los linfocitos del centro germinal, con un patrón folicular, que se caracteriza por un inmunofenotipo CD10+ y en casi un 90% de los casos por la sobreexpresión de la proteína Bcl2 secundaria a la traslocación t(14; 18) (4,19). En muchos casos se transforma con el tiempo en un linfoma agresivo de células grandes.

El tratamiento sólo puede ser curativo en estadíos precoces, utilizando radioterapia, mientras que en los estadios tardíos (en los que se suele diagnosticar) ningún tratamiento prolonga de forma significativa la supervivencia, de unos 6-10 años (19). Se utilizan CHOP, CVP, fludarabina y rituximab, un anticuerpo monoclonal aún pendiente de validar resultados de supervivencia a largo plazo.

  

Linfoma B difuso de células grandes

Este grupo de linfomas, frecuentes en nuestro medio, raramente afectan globo ocular y pueden hacerlo en conjuntiva, iris o como linfoma intraocular primario. Un 30% son secundarios a linfomas preexistentes de bajo grado y un 40% son extranodales, donde puede estar limitado (47).

Las células pueden tener aspectos morfológicos variables, crecen de forma difusa y contienen bastantes mitosis. En la práctica totalidad presentan antígenos B (CD20+) y en un 80% expresión de la proteína Bc16 (19,48).

Los tratamientos quimioterápicos tipo CHOP con o sin radioterapia en campos afectos consiguen respuestas efectivas en un 60-80% de los casos y en muchos la curación.

 

Linfoma de células T/NK

Los linfomas T/NK constituyen sólo un 10% de los linfomas no Hodgkin y presentan una evolución más agresiva que los linfomas B (1). Normalmente se localizan en la región nasofaríngea (fosas nasales, nasofaringe, orofaringe, cavidad oral, senos paranasales) pero por proximidad hasta un 25% desarrollan una invasión orbitaria o una uveítis/vitritis (antiguo granuloma maligno de la línea media0 (49-51) (fig. 5).


Fig. 5: Linfoma T/NK. Uveítis anterior con pseudohipopión recidivante en una paciente con afectación del seno maxilar. Anatomía patológica con proliferación difusa de células linfoides con disposición angiocéntrica (He, 400x).

En su mayoría derivan de células NK y en menor medida de células T citotóxicas. Se caractriza desde el punto de vista anatomopatológico por presentar angioinvasión y necrosis, y por un inmunofenotipo con positividad CD3 intracitoplasmático, CD2, CD56 (si son células NK) y expresión del virus de Ebstein-Barr (52).

El pronóstico es malo con un curso clínico muy agresivo y una supervivencia corta (53). El tratamiento se basa en una combinación de radioterapia, que a menudo requiere sacrificar el globo ocular, y poliquimioterapia (49).


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