Aspectos históricos de la genética y la motilidad ocular (parte I)

MURUBE E¹, ESTEBAN DE ANTONIO M², MURUBE J³

El presente artículo contiene parte de la información de la monumental obra en 2 volúmenes sobre estrabismos del Dr. Mario Esteban de Antonio, en vías de publicación.
¹ Director médico de LasikCenter. Madrid.
² Socio fundador de la Sociedad Española de Estrabología.
³ Ex-presidente de la Sociedad Española de Estrabología.

Según algunas informaciones de la literatura grecorromana, Afrodita/Venus padecía un estrabismo (36). Debía tener un cariotipo extraño, pues había nacido tan sólo del esperma de Urano que flotaba en forma de espuma sobre el mar… Por ello, Venus tal vez tendría un sólo gonosoma X, o una trisomía XXY, o … ¿quién sabe? Pero fuese lo que fuese, nunca se ha relacionado su estrabismo con su genética.

Sí se había captado desde el principio de la cultura humana la relativa similitud de los hijos con sus padres. Así, Hipócrates (siglos V-IV aC) (55) escribió: «Por lo general, de padres calvos nacen hijos calvos; de padres ojiazules, hijos ojiazules; y de padres bizcos, hijos bizcos».

El porqué de la transmisión hereditaria no empezó a explicarse científicamente hasta que un centroeuropeo moravo, Mendel, monje agustino, botánico y naturalista, experimentando con cultivos de guisantes en su huerto monacal de Brno, observó la transmisión de ciertas características morfológicas y enunció tres leyes de herencia, entonces revolucionarias, que publicó en 1865 (76). Sus observaciones permanecieron prácticamente olvidadas durante 35 años. Fueron revividas, completadas y mejoradas a principios del siglo XX por Tschermak (107), Correns (26) y De Vries (31), quedando establecido que el ser animal proviene de la unión de dos células sexuales o gametos (gaµeth, gameté = esposa; gaµe thV, gamétes = esposo), que se unen formando un huevo fecundado o zigoto (zugon, zigón = pareja), que encierra en su núcleo unos filamentos (cromosomas), capaces de transmitir las características paterno-maternales. Los componentes celulares capaces de esto fueron llamados en 1909 «hipervínculos» o «genes» por el biólogo y botánico danés Johannsen (58), y el conjunto de ellos y de la información mitocondrial fue denominado «genoma» por el botánico alemán Winkler (122), que escribió: «Propongo el término "Genom" para el conjunto haploide cromosómico, que junto con el pertinente protoplasma determina la estructura material de las especies....».

Valga esta cita de los términos gen y genoma, para comentar otros de raíz igual (congénito, genético, a generatione) o distinta (familiar, connatal, hereditario, transmisible, innato, adnatus, etc.). Algunos de ellos –concretamente congénito y genético–, se han usado a menudo durante el pasado siglo como sinónimos. Durante siglos, el término latino «congenitus» (tomado del griego genoV, génos = nacimiento), significó que aparecía desde el nacimiento, pudiendo aplicarse a cualquier tipo de enfermedad si ya se manifestaba al nacer, fuese de origen traumático, tóxico, infeccioso o hereditario, entonces mal identificados. El término congénito ya aparece en español en el Diccionario de la Real Academia de 1843 (25). Después de que Johannsen introdujese el término «gen», fueron apareciendo sus derivados, entre ellos el adjetivo «genético». Años después algunos autores empezaron a denominar genético a lo que dependía de estos «genes», aunque se manifestasen tardíamente en la pubertad o incluso en la senectud. Pero los términos congénito y genético han sido ambivalentes y confusos durante gran parte del siglo XX. En el siglo XXI parece ya decantarse el término congénito para lo que aparece ya en el momento del nacimiento, sea o no gendependiente. Y genético para lo que depende de los genes, aparezca en el nacimiento o años después. Una miopía familiar o una calvicie familiar de manifestación juvenil es genética, pero no es congénita. Un estrabismo ocasional esporádico por una intoxicación materna durante el embarazo es congénito, pero no genético. La sedimentación de estos significados para congénito y genético aún no se ha consumado, por lo que a veces aún es difícil saber qué quiere decir un autor actual. Creemos que lo que se acabará imponiendo es reservar el término «congénito» para lo que aparece en el nacimiento, y «genético», para lo que se deriva de los genes.

Pero al margen de esta salvedad semántica, la evolución de la motilidad ocular para conjugar los movimientos del cuerpo, cuello y ojos, tuvo un largo recorrido filogenético en el desarrollo de las especies animales, y ello necesitó un complejo desarrollo de las vías ópticas sensoriales (decusación quiasmática, correlaciones sensoriales) (82), de las vías nerviosas motoras (vías retículo mesencefálico, relaciones vestibulares, centros supranucleares de la motilidad) y del sistema muscular oculomotor. Los movimientos voluntarios de tipo conjugado y sincrónico de ambos ojos, aparecieron en los mamíferos (34).

La Genética o ciencia de los genes y de sus manifestaciones tuvo a lo largo del pasado siglo los primeros descubrimientos transcendentes referidos a la ubicación y composición de éstos, a los distintos tipos de mutaciones y deleciones, a la penetrancia y la expresividad de sus manifestaciones fenotípicas, a la dominancia y la recesividad, a la dimeria y la polimeria, la polialelia, el crossing-over. En 1940 se determinó el flujo DNA -> RNA -> producción de una proteína. En 1941 Beadle y Tatum (14) enunciaron que un gen produce un enzima. Todo es reciente. Hace tan sólo medio siglo, se estudiaba que el genoma humano está constituido por 48 cromosomas. En 1956 Tijo y Levan (106) demostraron que sólo hay 46 cromosomas. Después vino una cascada imparable y acelerada de descubrimientos de genética molecular. En 1953 Watson y Crick (118) habían descrito la estructura bi-helicoidal del DNA, que inició la cartografía de los genes. En 1955 Severo Ochoa (86) aisló la RNA polimerasa, y con ello dio el gran impulso para la elucidación del código genético, lo que le valdría el Premio Nobel 1959. En 1956 Ingram (56) descubrió por primera vez la causa molecular de una enfermedad, la anemia falciforme. En 1983 Mullis (176) introdujo la PCR (Polymerase Chain Reaction) para estudiar y reproducir el DNA. En 1995 Fraser, Smith y Venter (40) publicaron el primer genoma completo de un ser vivo, el Haemophilus influenzae. En 1996 se creó la oveja Dolly, el primer mamífero transgénico clonado (121). En 1999-2002 se secuenció el primer genoma de un cromosoma humano: el número 22. En 2000 se publicó el primer genoma completo humano. Hasta el año 2008 se ha determinado el genoma completo de 7 mamíferos: humano, chimpancé, ratón, rata, perro, vaca y gato. El Homo sapiens comparte con el simio el 98% de su DNA.

¿Cómo se han ido aunando la secuencia de estos conocimientos con la clínica de la motilidad ocular a lo largo de la historia actual?

La existencia de factores genéticos en la aparición de un estrabismo esencial es algo aceptado. Ya en 1845 Böhm (16) llamó la atención sobre la existencia de un factor hereditario en el estrabismo, y Parinaud (90) insistió en ello.

Así Cohn (1904) (24) encontró el factor familiar en el 22,7% de sus casos de estrabismo (1.373), De Medeiros (1952) (30) en el 27,8%, Arkin (1948) (9) en el 31%, Schlossman y Priestley (1952) (104) en el 47,5%, Powell (1945) (92), Keiner (1951) (60) en el 50%, y Worth (1929) (123) en el 51,78. La revisión de numerosos genodendros (árboles genealógicos científicos) lleva a la conclusión de que la incidencia de estrabismo convergente en varios miembros de una misma familia se da entre el 13% y el 65,4% (2,23,33,51,73,74,96,125).

Crone et al. (27) (1956) encontraron en la población general norteamericana un 3% de estrábicos; y en estos estrábicos, el 13% de sus emparentados inmediatos eran estrábicos. Chipont et al (23) encontraron en 332 estrábicos la mayoría esotrópicos, que 202 tenían antecedentes familiares. Castiella (21) encontró en una revisión de 2.500 estrábicos, que el 21,19% tienen otros hermanos estrábicos, y el 15,4%, tíos estrábicos.

Ziakas (2002) (125) observó en diversas familias con esotropía, que en parientes de primer grado, la forma congénita se da en un 14,9% de ellos, la acomodativa en un 26,1%, y la anisometrópica en un 12,1%.

Bort et al (1998) (17), en 19 pares de gemelos con uno de ellos con estrabismo convergente o divergente, encontraron que en el 58% de las parejas también tenía estrabismo el otro hermano; la forma especular era más frecuente que la homolateral según la relación 4/3. Y Orssaud (2005) (87) encontró en un metaanálisis de 130 pares de gemelos dizigotes que cuando uno de los hermanos era estrábico, también lo era el 35% de los otros hermanos; y en 269 pares de gemelos homozigotes, que cuando uno era estrábico, también lo era el 73% de los hermanos gemelos.

Los muchísimos genodendros de familias con esotropías esenciales muestran existencia de estrábicos de ambos sexos a lo largo de varias generaciones, lo que ha hecho pensar en una transmisión dominante autosómica de penetrancia incompleta (33,74,96), o en co-dominante con un factor recesivo asociado (33,74), o en una transmisión poligénica y multifocal (51,66).

Sin embargo, el trastorno cromosómico genético de los estrabismos esenciales ha sido reiteradamente buscado por análisis de genética molecular (73,77), sin haberse detectado un gen o combinación de genes causales. Se piensa en una trasmisión de tipo poligénico y multifactorial (51,66). Recientemente, Parikh et al, en 2003 (89), empezaron a abrir una nueva ventana al futuro al encontrar en varias familias de estrábicos, no relacionadas entre sí, un locus de susceptibilidad genética para el estrabismo en el 7p22.1.

La idea de la heredabilidad de factores múltiples del estrabismo convergente es la más generalizada por el estudio de los diversos genodendros. Sin embargo, Weekers et al. (1956) (119) creen que el estrabismo convergente no es hereditario en sentido estricto, y que en la mayoría de los casos no es más que una complicación de un trastorno ametrópico, que es el verdaderamente hereditario. La hipermetropía predispone al estrabismo convergente, y la miopía elevada predispone al niño al estrabismo convergente, mientras que al adolescente y al adulto los predispone al estrabismo divergente.

Entre estos factores múltiples, además de los tipos y características de la ametropía (hipermetropía, miopía, astigmatismo, anisometropía), hay otros factores distintos para cada tipo y caso como alteraciones de la binocularidad, de la correspondencia retiniana, anomalías anatómicas músculo-tendinosas, paresias musculares, actividad del centro de convergencia, ambliopía, etc.

Schlossman y Pristley (1952) (104) sugirieron que cualquiera fuese la forma de transmisión, podría haber dos tipos diferentes de genes patológicos, unos afectando el tejido ectodérmico nervioso, y otros afectando el tejido mesodérmico muscular.

De todas las ametropías, la más encontrada con transmisión genética es la hipermetropía. La hipermetropía moderada es una ametropía natural en los recién nacidos, y va desapareciendo con el crecimiento. Pero la hipermetropía persistente es un trastorno patológico que se transmite de forma dominante, autosómica o poligénica. Abrahamsson (1) determinó que en los niños con más de un año de edad con hipermetropías superiores a 3,5 dioptrías el riego de desarrollar una esotropía es grande. En los niños nacidos con esotropía no cabe considerar un factor acomodativo, pues aún no ejercen esta función; si en ellos hay una esotropía debe considerarse asociada a una poligenia. En los niños con esotropía congénita (es decir, ya existente al nacer), entre el 2 y el 17% son prematuros.

La ambliopía, tan frecuente en los estrábicos, no parece tener transmisión genética, sino que depende principalmente de que se desarrolle en el niño una fijación monocular, lo que a su vez depende de otros factores como puede ser el grado de ametropía, la coexistencia o no de astigmatismo, las características musculares del sujeto, la distribución de neurotransmisores y la integración.

La raza influye algo en la prevalencia del estrabismo y en su variedad. Así, el estrabismo esotrópico es más frecuente en los caucásicos que en los subsaharianos, afro-americanos y asiáticos sinitas (23).

Sea por un gen único o por asociación de factores, unos genéticos y otros circunstanciales, éstos pueden determinar una transmisión dominante o recesiva, con penetrancia muy variable.

1) La herencia autosómica dominante simple e irregular es la forma de transmisión del estrabismo más frecuente; la penetrancia del gen es débil y su expresividad es variable, pudiendo ir desde una simple heteroforia o de una simple debilidad de fusión hasta un estrabismo manifiesto. Cree François (39) que la característica que se hereda es la heteroforia en forma de esoforia, y que es ésta la que sirve de punto de partida para que más tarde se desarrolle una esotropía, siendo el principal factor predisponerte la hipermetropía. Esto está de acuerdo con la citada observación de Weekers et al (119), pues la hipermetropía es de transmisión hereditaria dominante, y en una familia de estrábicos convergentes, la hipermetropía es bastante más frecuente que el estrabismo.

Sin embargo, la hipermetropía no es necesariamente un factor causal, pues Waardenburg (113) ha encontrado genodendros en los que dentro de la misma familia se trasmitían separadamente la hipermetropía y el estrabismo, habiendo estrábicos que no eran hipermétropes.

2) La herencia autosómica recesiva ha sido señalada en algunos casos. Así, Czellitzer (28,29) estudió 306 familias con estrabismo y encontró que cuando había un hijo estrábico, el 29,5% de sus hermanos también lo era si uno de los padres era estrábico; pero que en esas familias en las que ninguno de los padres tenía estrabismo, sólo era estrábico el 14% de los hermanos; en estos últimos casos de padres no estrábicos, el 6% de los padres eran consanguíneos.

3) La herencia ligada al sexo no parece existir en el estrabismo esotrópico esencial. Y así, Cellitzer (28,29) encontró en familias de estrábicos una proporción de mujeres/hombres del 54,5/45,5, y Waardenburg (113), del 52,2/47,8. Dufier et al. encontraron (33) una relación mujeres/hombres de 0,49. No faltan excepciones ocasionales, y von Sicherer (112) observó una familia de 4 generaciones en la que sólo aparecían varones afectados de estrabismo.

Su frecuencia es muy inferior a la del estrabismo concomitante convergente. Según Castresana (22) sólo es el 1,4% de todos los estrabismos.

Parece ser que lo que se trasmite no es propiamente el estrabismo, sino la exoforia (39), que acabará manifestándose en exotropía si se añaden otros factores endógenos hereditarios o no (74,82), o exógenos (116). La exoforia, se ha encontrado que tienen un factor hereditario en el 36,8% de los casos (104).

No está clara la asociación del estrabismo divergente con el defecto de refracción miópico. La trasmisión hereditaria del estrabismo divergente suele ser independiente de la refracción ocular. Así, Czellitzer (28,29) encontró en pacientes con estrabismo concomitante divergente un 60% de miopes y un 40% de hipermétropes. Sin embargo, algunos autores encuentran estrábicos divergentes que posteriormente desarrollan miopía (1), o de familias miopes que desarrollan exotropías (72).

El sexo no marca diferencias en la prevalencia. En la revisión de casos de la Clínica Gómez de Liaño, se da el mismo número aproximado de casos en varones que en hembras (48). En una estadística de Muñoz Negrete et al. (80) se manifiesta más en el sexo femenino que en el masculino en una relación 3:2.

La raza sí da diferencias, pues las exotropías esenciales son más frecuentes en coreanos y demás razas sinitas, que en caucasianos, mientras que en las esotropías esenciales ocurre al revés (23,87). En Corea es muy frecuente la asociación de miopía y exotropía.

El tipo de herencia suele ser autosómica dominante, con escasa penetrancia, lo que hace la herencia bastante irregular. Lagleyze (63) aportó una fratria de 6 hermanos con estrabismo divergente. Hay genodendros en los que se ha seguido la herencia en 4 generaciones sucesivas (78,95,105). Waardenburg (1954) (116) coleccionó en la literatura de su época 7 pares de gemelos monovitelinos en que había estrabismo divergente, y en todos ellos la enfermedad afectaba a ambos, no habiendo ningún caso en que uno estaba afectado y el otro no.

Las parálisis oculomotoras familiares, como manifestación única y no sindrómica, suelen ser bilaterales y no totales. Afectan más a unos músculos que a otros, pero dentro de una familia los cuadros suelen ser parecidos. Generalmente la oftalmoplejía existe desde el nacimiento, pero se ha visto aparecer en dos gemelos a los 17 años (62).

A veces la parálisis oculomotora externa afecta sólo a un músculo aislado, y así, se ha visto la afectación de sólo el recto lateral en gemelos monovitelinos. La parálisis de oblicuo superior también se ha encontrado en 3 generaciones en un caso de Franceschetti; y casos de parálisis del recto superior hereditarias en la experiencia de François (39).

El modo de transmisión de las oftalmoplejías externas familiares suele ser dominante (3,15,42,53,88,120), pero a veces es recesivo (4,45,64), manifestándose más frecuentemente en casos de consanguinidad de los padres (52,114). Hay una forma de transmisión mitocondrial (59,62).

A veces la oftalmoplejía externa familar se asocia a otras manifestaciones patológicas del organismo, no estando bien determinado en los casos del siglo pasado cuándo la asociación era circunstancial y cuándo era sindrómica (49). Así, se han citado asociaciones de parálisis externas familiares a: 1. Blefaroptosis (114). 2. Oftalmoplejía interna por afectación del esfínter pupilar (64,102,114). En uno de estos casos, la asociación se transmitió en 3 generaciones siguiendo el modo recesivo ligado al sexo (102), lo que hace pensar en una asociación sindrómica. 3. Miopía, en una familia que añadía anisocoria con corectopia y arreflexia patelar y aquílea (102). 4. Retinopatía pigmentosa (117). 5. Síndrome de Refsum (5). 6. Ataxia hereditaria de Friedreich (61,69). 7. Ataxia espino-cerebelosa hereditaria de Pierre Marie (70). 8. Trastornos endocrinos, cerebelosos y auditivos (59).

Se da en 1 por 1.500 nacimientos. En el 95% de los casos es horizontal, y en el 5% vertical, rotatorio u horizonto-rotatorio. Se produce por problemas de fijación, o por anomalías de la conexión entre el sistema de fijación y el de estabilización ocular (46,82). El nystagmus se evidencia desde el nacimiento o en las primeras semanas, y durará de por vida. El deslizamiento de las imágenes en la fóvea disminuye la capacidad visual. El paciente no percibe oscilopsia.

Los modos de herencia descritos son ligado al sexo dominante, ligado al sexo recesivo, autosómico dominante y autosómico recesivo (46,115). La transmisión ligada al sexo de tipo dominante es la más frecuente (3,115). Por ello, una madre afecta transmite la tara a la mitad de sus hijos varones y a la mitad de sus hijas hembras; y un padre afecto transmite el gen X afecto a todas sus hijas hembras, pero a ningún varón. La transmisión ligada al sexo, de tipo recesivo es menos frecuente, pero no excepcional (43, 99), y se debe a alelos situados en los cromosomas X e Y. Se han descrito casos ligados al cromosoma X con gran abundancia de hijas (polizigatria) (81). La transmisión autosómica dominante y la autosómica recesiva (46,83,115) son poco frecuentes.

Se han detectado cuatro posibles genes causantes: En las formas ligadas al sexo, un gen localizado en Xp11.4-p11.3 y otro en Xq26-q27. En las formas autosómicas dominantes, un gen localizado en 7p11, y otro, el gen NYS2, localizado en 6p12. Aún no se ha localizado ningún gen causante de formas autosómicas recesivas.

Unas formas de nystagmus se deben a deficiencias visuales, de origen genético o no (cataratas congénitas, hipoplasias maculares, atrofias ópticas, acromatopsias, albinismos). Otras se deben a un defecto del sistema vestibular, que a menudo va ligada a las deficiencias sindrómicas que se expondrán en el próximo número de Studium Ophthalmologicum, tales como ataxia cerebellaris, dysplasia spondilo-metaphysea, enfermedad de Alexander, enfermedad de Tay-Sachs, hipoplasia del vermix cerebeloso, síndrome de Forsius-Erickson, síndrome de Chediak-Higashi, síndrome de Down, síndrome de Leigh, síndrome de Louis-Bar, síndrome de Morsier, síndrome de Naegeli, síndrome de Pelizaeus-Merzbacher, etc. (20,37,85). Algunos de estos nystamos por anomalías del sistema nervioso central muestran formas características, como el del síndrome de Pelizaeus-Merzbacher y el de la enfermedad de Alexander.

La transmisión de estos nystagmos es la misma que la del síndrome a que están asociados. Especial mención merece el nystagmus que aparece en la infancia por anomalías cerebelosas a nivel del floculus, que frecuentemente se asocia a estrabismo. Se trasmite según el modo autosómico dominante, y se debe a una mutación del gen NYS4, localizado en 13q31-q33.

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