Protocolo terapéutico ante una uveítis asociada a artritis idiopática juvenil

SAINZ DE LA MAZA MT¹

1 Médico Adjunto Consultor. Instituto Clínico de Oftalmología (ICOF). Hospital Clínico de Barcelona. Barcelona.

La uveítis anterior crónica es la complicación extra-articular más importante de la artritis idiopática juvenil (AIJ) (fig. 1). Suele ser más frecuente en los pacientes en edades tempranas, y es más común en los que tienen AIJ del tipo oligoarticular (40%) que en los que tienen AIJ del tipo poliarticular (14%). La uveítis anterior es frecuentemente bilateral y puede alterar la agudeza visual como consecuencia de la queratopatía en banda (fig. 2), la catarata, el glaucoma, y el edema macular cistoide (fig. 3).

Fig. 1: Uveítis anterior crónica con sinequias iridocristalinianas en paciente con AIJ.

Fig. 2: Queratopatía en banda en uveítis anterior crónica asociada a AIJ.

Fig. 3: Edema macular cistoide en uveítis anterior crónica asociada a AIJ.

La agudeza visual final está relacionada con muchos factores: tipo de AIJ, retraso en el diagnóstico y por tanto retraso en el tratamiento, edad al inicio, y duración de la enfermedad y del tratamiento. En un estudio amplio de 760 pacientes con AIJ, la uveítis apareció en 74 (9,3%) dentro de los 4 primeros años después del diagnóstico de artritis con un tiempo medio de 21 meses desde el inicio de la artritis.

La inflamación ocular suele ser insidiosa y asintomática. Por esta razón cuando la uveítis precede a la artritis, el pronóstico visual suele ser grave debido al retraso en el diagnóstico. En un estudio retrospectivo se observó que el intervalo entre el inicio de la artritis y el inicio de la uveítis, así como la a2-globulina en el inicio de la artritis, fueron las variables más significativas en predecir un curso grave de la uveítis asociada a AIJ. En la mayoría de casos, la uveítis es bilateral; si es unilateral, la progresión hacia el ojo contralateral aparece dentro de los primeros 12 meses. La uveítis aparece dentro de 1, 2 ó 4 años después de la artritis en el 73, 77 y 90%, respectivamente. La uveítis de tipo anterior crónica es la forma más común de uveítis asociada a AIJ (83%) con el desarrollo de complicaciones en aproximadamente la mitad de los casos en los primeros 5 años después del diagnóstico. La positividad de los ANA no parece ser un factor de mal pronóstico.

PROTOCOLO TERAPÉUTICO (fig. 4)

– Colirios de esteroides y de agentes midriáticos/ciclopléjicos.

El tratamiento inicial debe ser intenso y agresivo con prednisolona, dexametasona o betametasona, incluso con pauta horaria durante el día. Desafortunadamente, puede haber problemas de colaboración si el niño es pequeño. Dosis insuficientes o el retraso en el inicio del tratamiento puede suponer una demora en el control de la inflamación e interpretarse erróneamente como una uveítis refractaria al tratamiento. Ante la mejoría de los signos oculares, la dosificación del colirio de esteroides se puede reducir progresivamente durante 4 a 6 semanas para evitar un nuevo brote. A menudo es necesario mantener una dosis mínima de esteroides para evitar la reactivación inflamatoria. Se debe tener en cuenta que los niños son más propensos a desarrollar complicaciones secundarias a los esteroides tales como la hipertensión ocular o las cataratas. También deben utilizarse desde el inicio colirios midriáticos/ciclopléjicos para prevenir la formación de sinequias y disminuir el espasmo de la musculatura ciliar. Debe intentarse una midriasis máxima mientras se controla la inflamación durante 2 ó 3 semanas tras las cuales se pautará un midriático de acción corta tal como la tropicamida en dosis única y nocturna. No debe suspenderse el tratamiento midriático bruscamente.

Fig. 4: Protocolo terapéutico de la uveítis anterior crónica asociada a AIJ.

Inyecciones subtenonianas posteriores de acetónido de triamcinolona o en el suelo de la órbita de acetato de metilprednisolona pueden ser efectivas cuando no hay respuesta con el tratamiento tópico, en brotes muy graves, o en casos que cursan con hipotonía o edema macular, pero, dado que el niño pequeño no va a colaborar, deben ser realizadas bajo anestesia.

Inyecciones intravítreas de esteroides (2 ó 4 mg) representan otra posible opción, especialmente en el edema macular cistoide refractario a las inyecciones de esteroides peribulbares. En un estudio efectuado en este tipo de patología, la resolución del edema macular cistoide se consiguió en todos los casos pero sólo la mitad de ellos mejoraron significativamente la visión. Los efectos secundarios más importantes son la presión intraocular elevada (31%) y la rápida progresión de la catarata (55%). Debido a los efectos secundarios y a que la técnica es invasiva y requiere de anestesia en el niño, este tratamiento debe ser efectuado sólo en casos selectivos.

Los esteroides orales y parenterales son efectivos en reducir la inflamación en aproximadamente dos tercios de los pacientes. Desafortunadamente, no pueden utilizarse durante mucho tiempo debido a los efectos secundarios tales como retardo en el crecimiento, obesidad, osteoporosis, pancreatitis, diabetes mellitus e hipertensión. A nivel ocular pueden contribuir al desarrollo de glaucoma y de cataratas en los niños. Debido a todo ello, otros agentes, los llamados «ahorradores de corticoides», tales como el metotrexate y la ciclosporina A se utilizan en los casos necesarios.

5. Tratamiento sistémico con inmunosupresores/fármacos modificadores de la enfermedad (tabla 1)

– Metotrexate: se trata de un antimetabolito frecuentemente utilizado como primera línea de terapia tras la utilización de esteroides. Su capacidad de controlar la inflamación intraocular varía de un 45% a un 72,6%. Dosis entre 7,5 y 15 mg/m²/semana vía oral o subcutánea suelen ser efectivas en uveítis refractarias a esteroides tópicos. Se debe asociar ácido fólico al día siguiente.

– Ciclosporina A: es un tratamiento alternativo al metotrexate en casos refractarios. Su capacidad de controlar la inflamación intraocular varía entre el 50 y el 82%. Dosis de 3 mg/kg/día en dos tomas vía oral suelen ser adecuadas. Desafortunadamente no existen ensayos clínicos que comparen la ciclosporina con otros tratamientos. En un estudio retrospectivo, multicéntrico, se evaluó la eficacia de la ciclosporina como monoterapia o en combinación con esteroides o metotrexate. Se consiguió un control de la inflamación en el 24% de los pacientes tratados con ciclosporina en monoterapia con una dosis media de 2,9 mg/kg/d. Cuando la ciclosporina se asociaba al metotrexate, la eficacia aumentaba hasta el 48,6%. Sin embargo, si existía edema macular cistoide previo, los fármacos no conseguían controlarlo.

– Mofetil micofenolato: este fármaco puede ser efectivo en controlar la inflamación tras fracaso del metotrexate o intolerancia de éste. La dosis es de 0,5-1 g/m²/día en dos tomas. Puede utilizarse en monoterapia o asociado a ciclosporina A.

Cuando tras 6 a 8 semanas, el tratamiento con cualquiera de estos fármacos en monoterapia o en asociación no es completamente efectivo o existen importantes efectos secundarios con la medicación se puede pasar al grupo de fármacos biológicos.

6. Tratamiento sistémico con fármacos biológicos (tabla 2)

– Infliximab: En un estudio retrospectivo se observó que el infliximab fue superior al etanercept en 12 de los 21 niños con uveítis asociada a AIJ, refractarias al menos a un inmunosupresor (1). Se observó una baja tasa de hipertensión ocular o de catarata. En otro estudio con 6 pacientes con uveítis grave tratados con infliximab durante 9,5 meses, se observó remisión en 3 pacientes, mejoría en 2 y aumento de la agudeza visual en 4 (2). En otro estudio, se observó la eficacia del infliximab en 13 de 15 niños al cabo de una media de 10 semanas. Desafortunadamente, tras un seguimiento de 13 meses (rango: 12-23), la uveítis se reactivó en todos los que previamente habían respondido, demonstrando que la eficacia del infliximab disminuye con el tiempo (3).

– Adalimumab: En un estudio retrospectivo se observó que 21 de 26 ojos de 14 niños con uveítis idiopática o asociada a AIJ habían mejorado tras el tratamiento con adalimumab sin efectos secundarios importantes (4). En un estudio retrospectivo de 18 pacientes con uveítis refractaria de larga duración, la mayoría asociada a AIJ, el adalimumab fue efectivo y bien tolerado en el 88% de los pacientes que no habían respondido a otros tratamientos, incluido el infliximab (5). En una revisión reciente se compararon las diferencias de los tres agentes biológicos (etanercept, infliximab, adalimumab) en cuanto a la visión, efectos secundarios, e impacto económico en la salud y se encontró que el adalimumab fue efectivo en el 80,8% de las uveítis pediátricas con una buena respuesta al cabo de 2 a 6 semanas (6).

Durante el tratamiento, es recomendable realizar pruebas de laboratorio que incluyan hemograma completo, hemoglobina, plaquetas, proteínas, VSG, proteína C reactiva, enzimas hepáticas, urea, creatinina, análisis de orina, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-ENA y anticuerpos anti-DNAds. Estas pruebas deben ser realizadas antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses durante el seguimiento. Además para los pacientes con inhibidores del TNF, se debe realizar el PPD o, alternativamente, el test de Quantiferon antes de iniciar la terapia y anualmente durante el seguimiento.

El mayor conocimiento de los mecanismos de la inflamación ha hecho desarrollar nuevos agentes contra citoquinas que participan en la cascada de la inflamación. De entre ellos destacan el rituximab (anti-CD20), el abatacept (anti-moléculas coestimulatorias), y el tocilizumab (anti-interleuquina 6). Todos ellos están bajo investigación y pueden representar opciones terapéuticas futuras.

1. Saurenmann RK, Levin AV, Rose JB et al. Tumour necrosis factor a inhibitors in the treatment of childhood uveitis. Rheumatology 45, 982-989 (2006).

2. Sharma SM, Ramanan AV, Riley P, Dick AD. Use of infliximab in juvenile onset rheumatological disease-associated refractory uveitis: efficacy in joint and ocular disease. Ann. Rheum. Dis. 66(6), 840-841 (2007).

3. Simonini G, Zannin ME, Caputo R et al. Loss of efficacy during long-term infliximab therapy for sight-threatening childhood uveitis. Rheumatology (Oxf.) 47(10), 1510-1514 (2008).

4. Vasquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Adalimumab therapy for childhood uveitis. J. Pediatr. 149(4), 572-575 (2006).

5. Biester S, Deuter C, Michels H et al. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. Br. J. Ophthalmol. 91(3), 319-324 (2007).

6. Mansour AM. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. Br. J. Ophthalmol. 91(3), 274-276 (2007).