34.1. INTRODUCCIÓN: EL PROBLEMA FUNDAMENTAL DEL TRATAMIENTO
34.2. LOCALIZACIÓN, Y GRADO DE AFECTACIÓN RETINIANA
34.3. GRADOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO
34.3.1. Inactivación completa o respuesta terapéutica total
34.3.2. Estabilización o respuesta terapéutica parcial
34.3.3. Progresión o respuesta terapéutica ausente
34.3.4. Reactivación o fenómeno de escape
34.3.5. Consideraciones finales34.4. CONTROL DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
34.4.1. Control oftalmoscópico y retinográfico
34.4.2. Agudeza visual
34.4.3. Capimetría
34.1. INTRODUCCIÓN: EL PROBLEMA FUNDAMENTAL DEL TRATAMIENTO
El problema fundamental del tratamiento antivírico de la retinitis por CMV en los pacientes con SIDA es:
1.º El estado avanzado e irreversible de deterioro inmunológico del paciente, que implica de entrada una menor y peor respuesta al tratamiento.
2.º Que todos los fármacos antiCMV actualmente comercializados son sólo virostáticos, no virucidas. Es decir, incluso en los casos en que las lesiones llegan a estar clínicamente inactivas y oftalmoscópicamente cicatrizadas, el virus no ha sido erradicado del tejido retiniano, por lo que la suspensión del tratamiento conduce a una reactivación del proceso en el 100% de los casos en un plazo variable entre las 2 y 10 semanas (fig. 1) (la mayoría entre la 2.ª y 3.ª, siendo excepcional más tarde de la 6.ª semana).
Esto obliga a que todo tratamiento, tras una pauta de inducción, tenga una de mantenimiento indefinida durante el resto de la vida del paciente, pues nuestro objetivo no es curar al paciente sino mantener su máxima visión útil, y de esta manera su mejor calidad de vida posible, hasta su inevitable fallecimiento. No debemos olvidar que la ceguera, cuya causa más frecuente es la retinitis CMV, es la primera causa de suicidio en estos pacientes.
Estos aspectos diferencian a las retinitis por CMV en el SIDA de las que ocurren en otras inmunosupresiones (trasplantes, etc.) donde la sola interrupción del tratamiento inmunosupresor conducirá a la curación, muchas veces sin necesidad siquiera de asociar tratamiento antivírico. Tampoco se reactivan tras la suspensión del tratamiento, siendo innecesario un tratamiento de mantenimiento indefinido.
34.2. LOCALIZACIÓN Y GRADO DE AFECTACIÓN RETINIANA
Para la descripción de la gravedad de la retinitis y la monitorización de la respuesta al tratamiento, la retina ha sido dividida en tres zonas (1) (fig. 2):
- Zona 1: área central 1.500 µm alrededor de la papila y 3.000 µm alrededor de la fóvea. Es decir, aproximadamente un diámetro papilar alrededor de papila y el área comprendida entre las arcadas vasculares.
- Zona 2: desde el límite de la zona 1 hasta el ecuador
- Zona 3: la retina periférica restante.
Se consideraba que la zona 1 era la más frecuentemente afectada, pero si se realizan controles oftalmoscópicos periódicos bajo midriasis de las zonas periféricas en pacientes susceptibles (menos de 50 CD4), se puede comprobar que su presencia en las zonas 2 y 3 es mucho mayor de lo sospechado. Aun así, dadas sus implicaciones visuales el seguimiento de las retinitis en la zona 1 debe ser el más riguroso y frecuente.
Aunque en el pasado algunos autores recomendaban monitorizar las lesiones pequeñas de la zona 3, y no tratarlas a menos que mostrasen progresión, actualmente se considera que deben tratarse todas las retinitis por citomegalovirus, dado que la más prolongada supervivencia de estos pacientes nos obliga a evitar que estas lesiones aunque no progresen sobre las aéreas centrales puedan desarrollar desprendimientos de retina secundarios, más frecuentes cuanto más extensas sean las retinitis.
34.3. GRADOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Ya hemos comentado que la regresión espontánea, posible en los pacientes trasplantados, es prácticamente imposible en los pacientes con SIDA. Existen casos aislados descritos de regresión de la retinitis, durante un período máximo de 20 meses, al administrarse rutinariamente quimioprofilaxis con zidovudina, y normalizar transitoriamente los niveles de linfocitos CD4.
Sin tratamiento, en pacientes con SIDA la retinitis siempre progresará, aunque en muchos casos puede tardar dos o tres semanas en objetivarse. Por ello, tras comenzar el tratamiento antivírico pueden existir diferentes grados de respuesta y evolución, que van desde la no respuesta hasta la inactivación completa de las lesiones (2,3,4).
34.3.1. Inactivación completa o respuesta terapéutica total
Aunque ésta vaya a ocurrir, es importante recordar que durante los primeros 7-10 días de tratamiento, la retinitis puede incluso progresar, sin que esto implique ineficacia del tratamiento. Comienza a observarse oftalmoscópicamente la respuesta a partir de la 2.ª semana, necesitando para la inactivación completa un período de 3 a 4 semanas.
Los signos característicos son:
a) Resolución de todas las áreas inflamatorias blanco-amarillentas (figs. 3, 4, 5 y 6), siendo sustituidas por una escara atrófica coriorretiniana gris con movilización pigmentaria fina y glial y retina adelgazada sin hemorragias, infiltrados perivasculares ni opacificación. Dentro de las áreas de atrofia pueden observarse cuerpos refráctiles y placas blanquecinas que corresponden a calcificaciones distróficas (fig. 7). Las hemorragias desaparecen tardíamente, por lo que su persistencia no implica actividad.
Pueden persistir un mínimo grado de edema y los microaneurismas de la zona, como signo de vasculopatía inespecífica; y también acúmulos lipídicos en determinadas retinitis muy extensas y evolucionadas, que no implican actividad (fig. 8) (fig. 9). En estas áreas atróficas pueden desarrollarse desprendimientos de retina secundarios.
b) Estabilización de la extensión del área de retina infiltrada, deteniéndose el avance y progresión de la retinitis sobre retina sana.
El estudio histológico de estas lesiones muestra:
1. Necrosis retiniana y coroidea, con un límite nítido con la retina vecina sana.
2. Respuesta tisular inflamatoria desproporcionadamente mínima, y casi inexistente.
3. Presencia de células citomegálicas con inclusión de partículas virales tanto intranucleares como intracitoplasmáticas. Es decir, aunque clínicamente curada, el virus persiste en el tejido. Este hecho explica la capacidad de reactivación de la retinitis al suspender o disminuir el tratamiento antivírico (p.e. al pasar desde una dosis alta de inducción a una menor de mantenimiento).
34.3.2. Estabilización o respuesta terapéutica parcial
Aunque la lesión detiene su extensión fuera de las áreas ya afectadas y evoluciona hacia una cicatriz coriorretiniana, en los bordes persiste un cierto grado de actividad (fig. 10) (figs. 11 y 12). Este «borde activo» es reconocible por su color blanco-opaco, asociado a la presencia de pequeñas hemorragias e infiltrados perivasculares.
Aunque esta estabilización puede transformarse a lo largo de los días o semanas del tratamiento en una regresión completa, al desaparecer completamente el «borde activo» lo habitual es que a medio plazo las lesiones desde este borde se reactiven y progresen sobre retina sana (fig. 13).
34.3.3. Progresión o respuesta terapéutica ausente
La progresión inicial a pesar del tratamiento es muy infrecuente que ocurra durante la fase de inducción (fig. 14). Suele acontecer durante el tratamiento de mantenimiento (dosis de antivíricos menores) tras su inactivación inicial; pero entonces recibirá el nombre de «reactivación» o «fenómeno de escape».
No podremos hablar de ella hasta los 7-10 días del inicio del tratamiento, pues hasta entonces la progresión no indica ausencia de respuesta.
Su presencia obliga a:
1.º REPLANTEARSE EL DIAGNÓSTICO. Lesiones toxoplásmicas, luéticas, linfomatosas o herpéticas (NREP) pueden coexistir en la misma zona de la retinitis CMV o simularla. Métodos complementarios de diagnóstico (RCP, biopsia, serologías) o ensayos terapéuticos «ad juvantivus» (p.e. antitoxoplasma) pueden ser medidas útiles complementarias.
2.º REPLANTEARSE EL TRATAMIENTO.
1. Cambiar de antivírico, en régimen de monoterapia vía endovenosa asociado o no a inyecciones intravítreas del mismo fármaco
2. o comenzar con pautas combinadas (foscarnet + ganciclovir), bien ambos por vía endovenosa, o bien uno endovenoso y el otro intravítreo
No hay estudios que permitan establecer hoy cuál de las dos opciones es la mejor.
34.3.4. Reactivación o fenómeno de escape
Actualmente, con el aumento en la supervivencia de los pacientes con SIDA, es la norma -incluso con inactivaciones completas iniciales- que acabe reactivándose la lesión. Se produce siempre durante el tratamiento de mantenimiento y es excepcional que ocurra en las retinitis CMV fuera del SIDA (p.e. linfomas, trasplantes, etc.).
Aunque puede reactivarse la lesión ocular con viremias y virurias negativas, lo habitual es que ésta vaya precedida de un resurgimiento de los cultivos positivos.
Su frecuencia aumenta linealmente con el mayor tiempo desde el diagnóstico de la retinitis: 10% a las dos semanas, y 85% a los 16 meses de seguimiento. Además, el período de inactivación hasta la siguiente reactivación disminuye conforme aumenta el número de reactivaciones (p.e. 112 días hasta la 1.ª, 56 días hasta la 2.ª y 31 días hasta la 3.ª).
Factores
No existe relación entre el número y frecuencia de las reactivaciones ni con la extensión de la retinitis ni con que se asocie o se suspenda el tratamiento asociado de zidovudina.
La reactivación guarda relación con los siguientes fenómenos que en muchos casos ocurren simultáneamente:
1.- Un deterioro inmunitario del paciente (descenso de los linfocitos CD4). Posiblemente el factor principal.
2.- Una pauta de mantenimiento del antivírico inapropiada, en dosis o días de administración.
3.- Resistencia al antivírico. Para algunos autores la aparición de resistencias sería un factor de menor importancia, pues generalmente al instaurar de nuevo el tratamiento de inducción vuelve a inactivarse la lesión.
Signos
Los signos oftalmoscópicos que confirman la presencia de progresión, reactivación o fenómeno de escape son:
1. Aparición de nuevos focos de retinitis, a distancia del foco original.
2. Extensión de la lesión fuera de los bordes preexistentes, más allá de 750 micras (medio diámetro papilar). Algunos autores prefieren establecer este límite en las 1.500 micras en las zonas periféricas fuera del área macular.
3. Aumento de la necrosis y opacificación de los bordes de la lesión, aunque permanezca centralmente atrófica; aparición o aumento de la inflamación vítrea, nuevas hemorragias o infiltraciones perivasculares fuera de la lesión que presagian la progresión.
Tipos
Existen dos tipos bien definidos de reactivación:
A.- Fenómeno de escape INSIDIOSO («smoldering»). Actualmente es la forma más frecuente de reactivación. Aparece como una fina línea de opacificación blanquecina a lo largo del borde de la retinitis previamente inactiva, línea que en los casos de inactivación incompleta no llega a desaparecer. Esta línea comienza a avanzar muy lentamente sobre retina sana, sin hemorragias asociadas. Por ello pasa fácilmente desapercibida en los controles oftalmoscópicos periódicos hasta que se ha producido un avance muy importante, siendo necesario para que esto no ocurra controles fotográficos de todas las lesiones de retinitis CMV, aunque estén aparentemente «inactivas» (fig. 14) (fig. 15) (fig. 16).
B.- Fenómeno de escape BRUSCO («breakthrough»). Aunque inicialmente era la forma más reconocida y frecuente de reactivación, actualmente se observa muy raramente y sólo en pacientes que sufren un brusco empeoramiento inmunológico o deciden interrumpir cualquier tipo de tratamiento anti-CMV. Sobre la lesión inactiva y cicatrizada vuelven a aparecer, principalmente en los bordes, nuevos focos hemorrágicos activos de rápida progresión, con el típico aspecto de «llamarada» (fig. 17).
Tratamiento
Su aparición obliga a optar por:
1.º Volver a la pauta de inducción. La mayoría de los casos responderán a la pauta de reinducción, existiendo casos que requerirán evolutivamente múltiples reinducciones.
2.º Continuar con la dosis de mantenimiento y asociar el mismo antivírico en inyecciones intravítreas
3.º Cambiar de antivírico en monoterapia endovenosa.
4.º Pautas combinadas, previamente descritas (ganciclovir endovenoso + foscarnet intravítreo; ganciclovir intravítreo + foscarnet endovenoso; ganciclovir + foscarnet ambos por vía endovenosa) .
34.3.5. Consideraciones finales
* El signo más precoz de regresión y respuesta al tratamiento es la no progresión de la lesión sobre la retina sana perilesional.
* El signo más concluyente de regresión es la disminución e incluso desaparición de la opacificación blanco-grisácea edematosa retiniana, comenzando este «aclaramiento» o cicatrización siempre por el centro de la lesión, siendo lo último en desaparecer la opacificación del borde. La desaparición de las hemorragias intrarretinianas y de la perivasculitis venosa, no es signo precoz sino tardío, aunque siempre suele acabar ocurriendo. El estrechamiento arteriolar, o incluso su obliteración completa con aspecto de cordón blanquecino persistirá.
* Existe, por tanto, un problema clínico importante: tanto si la lesión se inactiva (tratamiento eficaz), como si progresa o se reactiva (tratamiento ineficaz), van apareciendo en ambos casos áreas de necrosis y atrofia coriorretiniana pigmentada cicatricial. La diferencia entre uno y otro estará sólo en el borde de la lesión: en si hay o no edema opaco en el mismo y si avanza sobre retina sana.
* El control del posible avance insidioso del borde de la lesión sobre retina sana («smoldering»), debe irse incrementando con los meses de seguimiento, dada la cronológicamente mayor posibilidad de que esto ocurra.
34.4. CONTROL DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
34.4.1. Control oftalmoscópico y retinográfico
El control debe realizarse con oftalmoscopía binocular. Además de reflejar la evolución de la retinitis en dibujos basados en referencias concretas del fondo de ojo, es fundamental realizar retinografías seriadas de las lesiones. El confiar en la precisión oftalmoscópica sin controles fotográficos puede retrasar el diagnóstico de las reactivaciones insidiosas de las retinitis («smoldering») hasta más de un mes.
34.4.2. Agudeza visual
La agudeza visual no es útil para valorar el grado de respuesta al tratamiento, pues depende de la localización topográfica inicial de la retinitis. A esto se añade la dificultad en obtener valores objetivos de la misma en individuos muy deteriorados, que no pueden ser desencamados.
Además, en las retinitis centrales (zona 1):
* Es muy frecuente la conservación de la agudeza visual central hasta estadíos muy avanzados a pesar de continuar activa la lesión, por el particular «respeto de la mácula» que presentan las retinitis por citomegalovirus a diferencia con otras retinitis («mancha rojo cereza» de la NREP).
* Aunque la lesión esté inactivándose, la visión puede mejorar al disminuir el edema macular asociado, pero también puede disminuir debido a la progresiva cicatrización inducida por la desestructuración retiniana.
El 74% de los ojos con retinitis CMV presenta una agudeza visual igual o menor de 0,3 a los 8 meses de seguimiento, y a los 15 meses el 50% no percibe luz. Esto datos hablan por sí solos de nuestra incapacidad terapéutica actual para impedir la ceguera por esta infección.
34.4.3. Campimetría
Algunos autores han propuesto la realización de campimetrías periódicas para la monitorización de lesiones en regresión, argumentando su capacidad para detectar precozmente la reactivación (aumento del escotoma) incluso antes de que pueda ser detectada fotográficamente (5). En la práctica no se utiliza dada la debilidad de los pacientes. Además, a la hora de interpretar la campimetría en los pacientes con SIDA, debe tenerse en cuenta que existen otras causas de afectación del campo visual que pueden coexistir en el mismo paciente (microangiopatía retiniana, lesiones cerebrales: toxoplasma, linfoma, etc.).
BIBLIOGRAFÍA