40.1. HISTORIA Y CONCEPTO
40.2. ETIOLOGÍA
40.3. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
40.4. CLÍNICA DE LA NRA
40.5. COMPLICACIONES Y SECUELAS
40.6. PARTICULARIDADES EN EL SIDA: PATOLOGÍAS ASOCIADAS
40.7. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
40.7.1. Necrosis Retiniana Externa Progresiva
40.7.2. Retinitis por herpes simple
40.7.3. Retinitis CMV
40.7.4. Retinitis toxoplásmica, formas infrecuentes difusas
40.7.5. Otros: Neurorretinitis sifilítica y linfoma
40.8. TRATAMIENTO
40.1. HISTORIA Y CONCEPTO
Los primeros casos de este síndrome se describieron en 1971 en Japón en individuos no inmunodeprimidos, y fue inicialmente conocida como «uveítis de Kirasawa» (1). Se trata de una panuveítis de inicio agudo, con áreas extensas de retinitis necrotizante confluentes localizadas en la periferia retiniana, asociada a arteritis retinianas oclusivas y vitritis. Tiene una constante evolución en pocas semanas hacia el desprendimiento de retina.
40.2. ETIOLOGÍA
Igual que en el síndrome de NREP el virus varicela-zóster es el principal agente etiológico de la enfermedad, aunque también han sido implicados el resto de los virus de la familia herpética (herpes simple, citomegalovirus, herpes tipo 6, Epstein-Barr) (2-5).
Se ha sugerido que el virus herpes simple sería el principal implicado cuando el síndrome se presenta en personas jóvenes. La posibilidad de coinfección simultánea por varios virus herpéticos podría explicar los diferentes cuadros clínicos, así como la variable respuesta terapéutica observada.
40.3. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Los criterios diagnósticos del síndrome de necrosis retiniana aguda (NRA) y de otras retinopatías necrotizantes de etiología presuntamente herpética fueron establecidos por la Sociedad Americana de Uveítis en 1994 y se resumen en (6):
A. Síndrome de necrosis retiniana aguda
1. El diagnóstico de síndrome NRA se basa exclusivamente en la apariencia clínica y el curso evolutivo. No es necesario para establecer el diagnóstico el aislamiento o identificación del virus (biopsia, cultivo, RCP, test de Witmer, etc). Los niveles serológicos de los virus en sangre carecen de valor.
Las manifestaciones clínicas que se deben encontrar son:
* Uno o más focos de necrosis retiniana (retinitis necrotizante), con aspecto homogéneo y blanquecino o blanco-amarillento, que se localizan en toda la periferia retiniana por fuera de las arcadas vasculares. La presencia de lesiones maculares, aunque infrecuentes, cuando se hallan asociadas a las lesiones periféricas no excluyen el diagnóstico.
* Rápida progresión (avance del borde o desarrollo de nuevos focos) si no es tratada con antivirales.
* Diseminación circunferencial. La definición del síndrome de NRA no depende de la extensión de la necrosis, aunque no llegue a afectar los 360¼ de la periferia retiniana.
* Vasculitis arteriolares oclusivas asociadas.
* Panuveítis aguda asociada (ojo rojo y doloroso con iridociclitis y vitritis).
2. Otras manifestaciones que apoyan el diagnóstico, pero no son imprescindibles para el mismo son:
* Papilitis/ Neuritis retrobulbar.
* Escleritis.
3. Puede presentarse tanto en pacientes con SIDA como en otras inmunodepresiones y en sujetos inmunológicamente normales.
B. Retinopatía necrotizante herpética
No toda retinitis herpética es sinónimo de NRA. Se debe utilizar esta definición ante lesiones retinianas necrotizantes de presumible etiología por un virus herpético (herpes simple, varicela-zóster, citomegalovirus), cuando el agente específico causal no es conocido y las lesiones no encajan en cuadros clínicos bien definidos como la retinitis por citomegalovirus, el síndrome de NRA o la necrosis retiniana externa progresiva. Este concepto debe sustituir términos equívocos y confusos como «NRA atípica o NRA limitada».
Recientemente han sido publicados dos casos de retinitis necrotizante por el virus herpes simple (documentado por RCP) con vasculitis, rápida evolución hacia el desprendimiento de retina, y respuesta sólo parcial al tratamiento con ganciclovir y foscarnet (Arch Ophthalmol 1996; 114:834-840).
40.4. CLÍNICA DE LA NRA
Fases
La uveítis evoluciona en tres fases (3,7-10):
1.ª Fase (1.ª y 2.ª semana): aparición de la uveítis anterior y las placas de necrosis retiniana
2.ª Fase (3.ª y 4.ª semana): Progresión de la vitritis y extensión circunferencial de las lesiones retinianas, pudiendo localizarse el límite entre zonas activas necróticas y zonas atróficas-cicatriciales. Disminución importante de la visión por instauración de la neuritis óptica asociada.
3.ª Fase (2.º y 3.º mes): Desarrollo casi constante de desprendimiento de retina.
Síntomas iniciales
La forma común de presentación es de inicio agudo con un moderado dolor ocular o periorbitario, usualmente acompañado de ojo rojo. Típicamente existe una visión borrosa pero conservada. Más raramente los pacientes refieren una disminución del campo visual periférico.
Segmento anterior: uveítis anterior aguda
Lo más típico es la existencia de una inyección conjuntival limbar periquerática con reacción celular en cámara anterior moderada y precipitados queráticos finos o granulomatosos. No es excepcional la presencia de hipopion, y durante la fase aguda, a diferencia con otras uveítis, la presión intraocular suele estar elevada.
Más raramente es posible encontrar asociado epiescleritis difusas, escleritis e incluso celulitis orbitaria.
Segmento posterior, triada diagnóstica: necrosis retiniana, vasculitis retiniana y vitritis
1) La necrosis retiniana (fig. 1) (fig. 2) se presenta como áreas de retinitis blancas y confluentes. Típicamente no asocia hemorragias o si éstas aparecen son muy escasas. Es característico que la necrosis empiece en la periferia, extendiéndose circularmente los 360º, avanzando finalmente hacia el polo posterior. La retina tiende a estar ligeramente engrosada y con bordes geográficos bien definidos respecto a la retina sana.
2) La vasculitis afecta a las arteriolas periféricas; y es severa y oclusiva (fig. 3). Los vasos pueden presentar oftalmoscópicamente un discreto envainamiento, y en la angiografía pueden identificarse los múltiples «stops» vasculares arteriales, hallazgo patognomónico de esta enfermedad.
3) Una vitritis ligera o moderada acompaña típicamente a la NRA, y su ausencia debe hacer dudar del diagnóstico. Aumenta a medida que se extienden las áreas de necrosis retiniana, llegando a dificultar la visibilidad del segmento posterior. En estadios avanzados suele existir una severa opacificación y organización del vítreo con vitreorretinopatía proliferativa. En algunos casos la reacción uveal (iridociclitis y vitritis) puede preceder en días a la aparición de las placas necróticas en retina.
Otros hallazgos
* Neuritis óptica (11), que puede cursar como papilitis o neuritis retrobulbar (fig. 4). Aparece hasta en un 65% de los casos. Suele desarrollarse entre la 2.ª y 4.ª semana del inicio y debe sospecharse ante todo empeoramiento brusco de la agudeza visual. Muy raramente precede a la necrosis retiniana. Puede cursar con papiledema, discromatopsia, defecto pupilar aferente, escotomas centrales o arqueados en el campo visual y engrosamiento de las vainas del nervio óptico en los estudios de neuroimagen (TAC, RNM). Aunque en algunos casos puede mejorar rápidamente con la terapia antiviral, es habitual la evolución hacia una atrofia óptica.
* Obstrucciones de rama arteriales o venosas y edema macular.
Pruebas diagnósticas complementarias
1.º El hallazgo de títulos positivos en sangre de anticuerpos carece de valor en la población inmunocompetente y más aún en la población SIDA.
2.º El índice de Witmer-Desmonts (17) es positivo hasta en un 72-88% en los casos de NRA en la población inmunológicamente sana, presentando porcentajes mucho menores en la población SIDA y con posibles falsos positivos.
3.º La combinación del índice Witmer con las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) (18) en humor acuoso y vítreo, ha permitido aumentar la sensibilidad diagnóstica de cada uno por separado. Utilizando la técnica de RCP en casos de NRA que clínicamente parecían ser debidos al herpes zóster, se pudo confirmar el virus herpes simple como agente etiológico.
4.º Una vitrectomía diagnóstica con biopsia retiniana (fig. 5) está justificada en casos severos de evolución atípica y mala respuesta terapéutica para descartar otras infecciones. Debe intentar tomarse la muestra de la zona limítrofe entre retina sana y necrótica, lugar donde más posibilidades hay de encontrar partículas virales. La confirmación diagnóstica será establecida en el estudio a microscopía electrónica, con el hallazgo de las típicas inclusiones virales y/o las técnicas de RCP sobre la propia biopsia.
5.º Es posible encontrar cultivos virales negativos incluso cuando la microscopía electrónica muestra típicas inclusiones virales; por tanto, un cultivo negativo de humor acuoso, vítreo o retina no descarta el diagnóstico de NRA.
40.5. COMPLICACIONES Y SECUELAS
Desprendimiento de retina
La inflamación intraocular es un proceso autolimitado. Incluso en los casos no tratados, la inflamación cede y desaparece en 2 a 3 meses, no recidivando. Las zonas blanquecinas van siendo sustituidas por zonas de retina atrófica, adelgazada y con movilización pigmentaria, que tienden a romperse espontáneamente.
Es característico que las roturas retinianas sean múltiples, asociándose grandes desgarros irregulares con zonas «apolilladas», y que se presenten no sólo en la periferia sino también muy cerca del polo posterior, preferentemente en la zona limítrofe entre retina sana y necrótica. Todo esto conduce a que más del 75% de los casos desarrolle un desprendimiento de retina, con frecuencia con un cierto componente de proliferación vitreorretinana, que es de compleja reparación (fig. 6).
El desprendimiento regmatógeno aparece típicamente semanas después de la NRA; sin embargo, puede aparecer en los casos severos de NRA un desprendimiento retiniano exudativo durante la inflamación activa.
Bilateralización
Ocurre en un 36-60% de los casos (12), y aunque el tratamiento continuado durante largos períodos con aciclovir disminuye esta posibilidad, no elimina el riesgo.
Normalmente el segundo ojo se afecta en las primeras seis semanas, aunque se han descrito casos hasta 10 años después. Ocasionalmente existen casos que debutan bilateralmente
Atrofia óptica
Responsable de la mala agudeza visual final aunque las lesiones no sean extensas. Pueden llegar a la no percepción luminosa.
Otras
Muy infrecuente es la posibilidad de desarrollar tardíamente neovasos papilares (13) con hemorragias vítreas que pueden regresar con panretinofotocoagulación.
En las fases tardías con desprendimiento de retina crónico, puede desarrollarse cataratas, neovascularización del iris y ptisis bulbi.
En definitiva, más del 80% de los casos acabarán ciegos, principalmente por desprendimiento de retina y atrofia óptica asociada.
40.6. PARTICULARIDADES EN EL SIDA: PATOLOGÍAS ASOCIADAS
Particularidades diferenciales del síndrome en los pacientes con SIDA, respecto al existente en pacientes inmunocompetentes son:
1.- La existencia de una queratitis estromal o úlcera dendrítica herpética (4) simultánea, ipsilateral o más raramente contralateral a la necrosis retiniana
2.- Una historia previa de herpes zóster oftálmico o dermatitis por herpes simple hasta en un 60-90% de los casos (14,15) (fig. 7). En uno de los estudios, un 17% de pacientes con zóster oftálmico presentó NRA dentro de los nueve meses de seguimiento, siendo más frecuente que se desarrollara tras la caída de las escaras cicatriciales.
3.- La posible coexistencia de una afectación neurológica (meningitis, mielopatía, afasia, alteración de pares craneales, etc.) (3,9), que alcanza a más de un tercio de pacientes si incluimos hallazgos histopatológicos y de neuroimagen asintomáticos (TAC, RNM) (fig. 8).
4.- Aunque infrecuente, puede ser la forma inicial de presentación del SIDA en pacientes asintomáticos
40.7. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (16)
40.7.1. Necrosis Retiniana Externa Progresiva
Producida por el mismo virus herpes zóster, es muy posible que se trate de dos expresiones distintas de una misma infección dependiendo del estado inmunitario del paciente; si existe todavía capacidad de respuesta inmunitaria e inflamatoria (linfocitos CD4 de 100 a 200) el cuadro clínico corresponderá a una NRA; si la inmunodepresión es más profunda (CD4 menores de 50) la expresión clínica será como NREP (fig. 9) (fig. 10) (fig. 11).
Las diferencias fundamentales son que en la NREP:
1.- Nunca hay vitritis ni uveítis anterior
2.- Respeta los vasos retinianos: nunca se asocia arteritis
3.- Puede iniciarse en el polo posterior y típicamente afecta mácula (mancha rojo cereza)
4.- Infiltra exclusivamente las capas profundas de la retina
5.- Afecta exclusivamente a la población SIDA, no apareciendo nunca en sujetos sanos o con otras inmunodepresiones, hecho sí observable en la NRA
6.-El nivel de CD4 es menor ocurriendo en fases más avanzadas de la enfermedad
7.- Peor respuesta terapéutica, prácticamente nula al aciclovir y otras combinaciones de antivíricos
8.- Posibilidad de recidivas, que no ocurren en la NRA
En ambos casos (NRA/NREP) la frecuente bilateralidad y rápida evolución hacia el desprendimiento de retina, las convierten junto a la retinitis CMV en las causas principales de ceguera en el SIDA.
40.7.2. Retinitis por herpes simple
Se caracteriza por la presencia de múltiples áreas de necrosis retiniana, aisladas y profundas, con rápida tendencia a coalescer, vitritis de grado variable y vasculitis en general no oclusivas. Con frecuencia se asocia a dermatitis del tipo herpes simple, que suelen responder al tratamiento con aciclovir.
40.7.3. Retinitis CMV
Resulta fácil el diagnóstico diferencial con la típica lesión en llamarada, por la ausencia de vitritis y abundantes hemorragias asociadas. Sin embargo puede resultar más difícil establecer el diagnóstico diferencial entre un foco periférico de retinitis CMV sin hemorragias y un foco inicial de NRA: la rápida extensión circunferencial y precoz desarrollo del desprendimiento de retina total inclinarán el diagnóstico hacia la NRA. En los casos en que persista la duda diagnóstica (fig. 12) será preferible tratar con ganciclovir o foscarnet antes que con aciclovir, ya que los primeros son eficaces sobre ambos virus.
40.7.4. Retinitis toxoplásmica, formas infrecuentes difusas
Aunque también asocian vitritis intensa y uveítis anterior, las lesiones no se extienden circunferencialmente, no asocian arteritis periféricas oclusivas, ni desarrollan desprendimiento de retina salvo en casos excepcionalmente raros.
En caso de duda una paracentesis de humor acuoso (RCP, índice de Witmer-Desmonts) y un ensayo terapéutico antitoxoplásmico pueden ser de gran utilidad.
40.7.5. Otros: Neurorretinitis sifilítica y linfoma
De curso evolutivo más crónico y con infiltración subretiniana.
40.8. TRATAMIENTO
No está establecida cuál es la pauta antivírica mejor para el tratamiento de la NRA (aciclovir, foscarnet, ganciclovir) (9,19,20,21). Aunque en los pacientes inmunocompetentes se ha considerado el aciclovir endovenoso como tratamiento de elección (con buena respuesta en determinados casos), en los pacientes con SIDA el resultado es altamente insatisfactorio usando monoterapia de aciclovir o foscarnet, y con pautas combinadas endovenosas (aciclovir + foscarnet) o mixtas endovenosas-intravítreas.
Actualmente se recomienda de entrada usar al menos dos antivíricos para evitar las cada vez más frecuentes resistencias al aciclovir en pacientes con SIDA y por la posibilidad de que el síndrome NRA se deba a coinfecciones virales (CMV+ zóster/ herpes simple + zóster, etc.).
Por otra parte, el tratamiento disminuye pero no elimina el riesgo de bilateralización, por lo se aconseja continuar con una dosis de mantenimiento con aciclovir oral de por vida para evitar la afectación contralateral o neurológica.
Aciclovir
Antes de prescribir aciclovir se debe solicitar un recuento celular hemático, nivel de BUN y pruebas de función hepática.
La dosis inicial vía intravenosa es de 1.500 mg/m2 por día dividido en 3 dosis (10-15 mg/kg/8 h) durante 7-10 días, pasando después a la vía oral a una dosis de 800 mg 5 veces al día durante al menos 6-12 semanas, dejando posteriormente una dosis menor de mantenimiento. El uso de aciclovir reduce aunque no elimina el riesgo de afectación contralateral.
En nuestra experiencia, en el tratamiento de la NRA en pacientes con SIDA hemos observado que éstos pueden no responder al aciclovir oral o intravenoso, o tardar mucho tiempo (incluso tres meses) en inactivarse las lesiones. Por ello hemos podido comprobar cómo una vitrectomía precoz antes de que se desarrolle el desprendimiento de retina, utilizando una infusión de aciclovir a dosis de 50 µg/ml durante la misma, puede ser una opción útil dado el nefasto pronóstico con el tratamiento médico.
La inyección intravítrea de aciclovir 10-40 µg/ml unida al tratamiento intravenoso sin vitrectomía ha mostrado resultados variables. Estudios experimentales indican que dosis inferiores a 120 µg/ml de aciclovir no son tóxicas para la retina.
Foscarnet, ganciclovir, famciclovir y sorivudina
Es recomendable asociar al tratamiento endovenoso, la inyección intravítrea de foscarnet y/o ganciclovir dos veces por semana durante las primeras semanas, para acelerar la inactivación de las lesiones.
El ganciclovir endovenoso puede sustituir al aciclovir, principalmente en los casos de duda diagnóstica con una retinitis por CMV, pero es más tóxico.
El foscarnet endovenoso es otra alternativa, utilizándose cada vez más asociado al aciclovir.
Se desconoce la eficacia de nuevos antivíricos como el famciclovir o la sorivudina, esta última con una eficacia in vitro sobre el virus varicela zóster 1000 veces mayor que el aciclovir y que puede administrase por vía oral. Actualmente está en fase de ensayo clínico y asociada a inyecciones intravítreas de ganciclovir ha demostrado su eficacia en el tratamiento de un caso de necrosis retiniana externa progresiva.
Antiagregantes plaquetarios
Aunque discutible e incapaz de impedir la aparición de arteritis oclusivas, es recomendable asociar aspirina a dosis de 125-650 mg, una o dos veces al día en pacientes sin contraindicaciones sistémicas.
Corticoides
Los corticoides perioculares o tópicos pueden ser asociados durante la fase aguda únicamente para disminuir la molestias inflamatorias (uveítis anterior, epiescleritis, etc.) sin beneficio alguno en la evolución de la enfermedad. Los corticoides sistémicos están contraindicados.
Láser (22)
El uso profiláctico de una barrera láser para inactivar la enfermedad y evitar la progresión sobre el polo posterior de la necrosis o del desprendimiento de retina, es completamente ineficaz. En formas localizadas de desprendimiento de retina puede retrasar el desprendimiento del polo posterior al crear una segunda ora serrata.
Vitrectomía en el desprendimiento de retina secundario
Los tres factores fundamentales que condicionan la cirugía del desprendimiento de retina en la NRA son (23-25) (fig. 13):
1) Existencia de desgarros múltiples y de localización cercana al polo posterior, que dificulta la colocación de un cerclaje
2) La presencia de tracciones vítreas y de vitreorretinopatía proliferativa
3) La gran inflamación, que puede inducir complicaciones post-operatorias como reacciones fibrinoides masivas y reproliferaciones con recidivas del desprendimiento.
La utilización o no de cerclaje es discutida, aunque dada la dificultad de separar vítreo inflamado de retina en la periferia, aconsejamos un cerclaje que puede relajar mejor las tracciones residuales, asociado a la vitrectomía vía pars plana con tamponamiento con aceite de silicona.
Es muy recomendable realizar la vitrectomía con anestesia local para minimizar el daño vascular del nervio óptico ya lesionado por la vasculitis isquémica. Por el mismo motivo, es recomendable inyectar lentamente los perfluoro-carbono líquidos para la reaplicación retiniana previa a la inyección de silicona.
Es frecuente el crecimiento y reproliferación masiva de membranas epirretinianas entre el aceite de silicona y la retina, que anulan el relativamente buen resultado anatómico obtenido.
Vitrectomía precoz profiláctica
Los buenos resultados observados en nuestra propia experiencia con la vitrectomía precoz antes de que se desarrolle el desprendimiento de retina, o bien cuando éste es todavía pequeño y limitado a zonas periféricas, con cerclaje escleral, endofotocoagulación, infusión intravítrea de aciclovir a dosis de 50 µg/ml y tamponamiento con silicona nos alientan a proponerla como tratamiento rutinario asociado al endovenoso e intravítreo.
Descompresión de las vainas del nervio óptico
Si aparece una neuritis óptica, que debe sospecharse ante una caída brusca de la visión no justificable por la extensión de las lesiones y confirmable por el engrosamiento neural detectado en los estudios de neuroimagen (TAC, RNM), puede ser una buena opción -si se dispone de un cirujano entrenado- realizar la descompresión quirúrgica de la vaina del nervio óptico (11).
BIBLIOGRAFÍA